《德国应化》：酶促自组装的促凋亡多肽选择性杀伤肿瘤细胞
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不增加对正常组织和器官毒性的情况下提高治疗效果是抗肿瘤治疗的一大难题。众所周知，肿瘤细胞过度表达碱性磷酸酶。碱性磷酸酶是临床上测试最多的肿瘤生物标志物。在活细胞碱性磷酸酶活性谱的研究中发现碱性磷酸酶存在于多种肿瘤细胞(例如HeLa和Saos2)的表面，而不存在于骨髓基质细胞(例如HS-5)的表面。在此，布兰迪斯大学徐兵教授团队将细胞表面的碱性磷酸酶作为上下游相关信号提高蛋白酶抑制剂硼替佐米的疗效，从而有效抑制肿瘤细胞，并减少硼替佐米的毒副作用(如对骨髓基质细胞的毒性)。
考虑到凋亡蛋白抑制因子的上调导致了肿瘤对硼替佐米的耐药性，作者在磷酸肽中引入了与凋亡蛋白抑制因子结合的基序(AVPI)，能够在细胞内自组装并与凋亡蛋白抑制因子作用。这些碱性磷酸酶响应性肽组装体不仅阻断了肿瘤细胞中的凋亡蛋白抑制因子以增强硼替佐米的疗效，而且还将硼替佐米重新定位到溶酶体中以降低对正常细胞的毒性。
作者将AVPI与磷酸酪氨酸肽段中赖氨酸的ℇ-NH2偶联得到分支状促凋亡肽，该促凋亡肽可与硼替佐米自组装形成胶束，并在碱性磷酸酶催化的脱磷酸作用下形成纳米纤维。胶束通过小窝蛋白依赖性的内吞作用进入肿瘤细胞，主要定位于内质网，形成组装体，阻断凋亡蛋白抑制因子，从而显著增强硼替佐米诱导的肿瘤细胞凋亡。相比之下促凋亡肽和硼替佐米的胶束通过巨胞饮作用进入HS-5细胞，定位于HS-5的溶酶体中，从而阻断了硼替佐米对其靶点(蛋白酶体)的作用，降低了硼替佐米的毒性。
本工作中报道的磷酸肽不仅组装成纳米纤维使癌细胞中的凋亡蛋白抑制因子失活，而且还将正常细胞从抗肿瘤药的副作用中解救出来。进一步的研究表明，胶束与肿瘤细胞脂筏中富集的碱性磷酸酶相互作用，以实现小窝蛋白介导的内吞作用。本研究利用肿瘤细胞与正常细胞碱性磷酸酶的差异来控制细胞吞噬作用、AVPI组装的位置以及蛋白酶体抑制剂的位置，从而选择性地杀伤癌细胞，减轻对正常细胞的副作用，为开发高选择性的治疗药物提供了全新的思路。