深度 | “雷神之锤”，新冠口服药来了
以下文章来源于纽约时间 ，作者ChineseInNY
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编辑：江南
默克公司和Ridgeback合作开发一种名为 molnupiravir 的实验性新冠治疗药物。
文：纽约华人资讯网主笔 詹涓
制药商默克公司（Merck）在10月1日表示，该公司和Ridgeback生物疗法公司（Ridgeback Biotherapeutics）联合开发的新冠口服抗病毒药在III期临床中结果非常积极，如果在感染早期给高危人群服用这款名为莫努匹拉韦（Molnupiravir）的药物，可以将住院或死亡的风险减少一半。默克和Ridgeback表示将“尽快”向美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）提交紧急授权许可（EUA）申请，同时也将在全球范围内提交申请。
如果获批，莫努匹拉韦将成为全球首个新冠口服抗病毒药物，预计紧接着还会有多款口服药问世。专家表示，抗病毒药物产品可能会对全球抗击疫情产生巨大作用。因为现有疫苗虽然普及度越来越高，但并不是100%有效，总会有一小部分人在接种疫苗后仍然会感染；再生元（Regeneron）开发的抗体疗法虽然同样能很好地避免住院和死亡风险，但不仅价格高昂，而且需要静脉注射；相比之下，口服药简单易操作，可以惠及更多人，以默克的莫努匹拉韦为例，这款药一个疗程为五天，每天两次，每次四粒。
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表现优秀
从目前治疗新冠的试验结果来看，莫努匹拉韦的效果确实非常优秀。在III期试验中，入组的条件是轻到中症、没打疫苗，至少有一个与不良疾病预后相关的高危风险因素，比如有肥胖、糖尿病、心脏病等健康问题，而且需要在症状出现五天内服药。
在随机分组后的第29天，安慰剂组中有53名患者住院或死亡（53/377），占14.1%，其中包括8人死亡。而在接受莫努匹拉韦治疗的小组中，有28人住院或死亡（28/385），占7.3%，最重要的是，没有一个人死亡。从安慰剂组的死亡率来看，确实收进来参加试验的都属于容易出现病情恶化的高危人群，而莫努匹拉韦能有效降低这部分人的死亡率。
那么副作用呢？在新闻稿中只公布了有限的信息，但默克表示，安慰剂组和治疗组之间的发生率相似。35%的服用莫努匹拉韦的患者和40%服用安慰剂的患者发生了不良事件。在接受莫努匹拉韦治疗的受试者中，只有1.3%的人因为不良事件而停用了该药物，而在安慰剂组中，有3.4%的受试者停用。
这项研究本来计划在全球招募1500名受试者，除了美国外，还包括阿根廷、意大利、日本和英国等国，目前招募进行到90%，但由于该药对患者的益处已被证明十分令人信服，一个监测其研究数据的独立专家委员会在查看了截至8月初的结果后，表示尽早停止试验进入申请流程更符合患者的最佳利益，FDA在审查了数据后同意了这一决定。对于早期结果非常清楚有效的治疗方法，这是非常典型的操作模式。现有的数据是基于762名患者的结果，目前还不清楚参与者的背景、种族和性别。
默克公司表示，这种药物可以将住院或死亡的风险减少一半。
不如单抗有效，但胜在方便
对于新冠患者，现有的主要疗法包括了吉利德的瑞德西韦（remdesivir）和单克隆抗体疗法。
瑞德西韦已经失去了临床医生的青睐，因为研究表明，它对新冠患者的益处不大。至于单克隆抗体疗法，它的机制是模仿免疫系统在对抗病毒时自然产生的抗体。研究表明，在类似的高危新冠患者中，早期使用单抗可以减少70%至85%的住院和死亡。因此默克的这款口服药可能在疗效上不如单抗。
但问题在于，单克隆抗体疗法价格昂贵，基本需要静脉输液（近期再生元的单抗疗法获得了皮下注射的许可），这就导致很多患者无法在医院和诊所及时获得治疗。斯坦福大学传染病专家、抗病毒治疗专家罗伯特·谢弗（Robert Shafer）博士对《纽约时报》说，“我认为，这将在全球范围内挽救成千上万人的生命，在那些地方，人们获得单克隆抗体的途径更少，在美国也是如此。”
萨斯喀彻温大学（University of Saskatchewan）疫苗和传染病组织的病毒学家和研究科学家安吉拉·拉斯穆森（Angela Rasmussen）也表示说，就算口服抗病毒药物的疗效略差一些，但如果能惠及更多人，可能会产生更大的影响。
她说：“如果这个数字在人群规模上保持不变，那客观上就意味着这种药物可能会挽救更多的生命。”她还说，“也许它的效果不如单克隆抗体，但仍然已经十分出色。”
“这是雷神之锤”
莫努匹拉韦并不是新药，它在2013年诞生于埃默里大学的实验室，当时研究人员的目标是为了治疗马脑炎病毒感染，但后来在测试中发现，作为一种广谱抗病毒药物，它能够阻止多种RNA病毒复制，包括流感病毒、SARS和MERS病毒（中东呼吸综合症）、埃博拉病毒以及呼吸道合胞病毒，所以此前对于这种化合物的有效性和安全性已经进行了多次验证。
去年3月，位于迈阿密的Ridgeback生物疗法公司获得了该药的许可，2个月后，默克参与了进来，共同投资开发这款药物。作为全球顶级传染病药物巨头，默克眼睁睁地看着辉瑞、莫德纳（Moderna）、再生元等公司成功开发新冠病毒疫苗和抗体药物，并在此过程中获得了数十亿美元的政府交易。相比之下，默克取消了两项疫苗计划和一种药物，一度沦为配角，但是现在看来，默克对莫努匹拉韦的判断非常准确。
需要注意的是，目前关于莫努匹拉韦的研究尚未经过同行评议，默克也没有纳入一些来自试验的详细数据，专家称这些数据对决定该药物将如何使用至关重要。
犹他大学童传染病科主任安迪·帕维亚（Andy Pavia）对专业医药媒体Stat News说：“如果这项研究成功了，它将改变现状。我们还需要了解更多信息。副作用是什么样的？我们知道在不同人群，比如儿童和肥胖人群中如何使用它吗？但总的来说，这确实令人兴奋。”
莫努匹拉韦的机制与其他抗病毒药物不同，它会在病毒的RNA中产生多种错误，并削弱其复制能力。帕维亚说，由于在这一机制方面没有太多经验，因此需要仔细审查安全数据。他还表示，他担心这种药物能否用于孕妇，在III期试验中孕妇未被纳入研究。
默克公司的全球研发主管、华裔科学家迪安·李（Dean Li）在接受采访时表示，更完整的数据将在晚些时候公布。他还表示，从试验数据来看，这种药物看来对新冠病毒变种同样有效，包括病毒的Gamma、Delta和Mu变种。
“大家都很清楚，我们很可能会看到这些变体的持续进化，”李博士说。“现在有了这些数据，Molnupiravir这个名字确实恰如其分——你知道，它是以雷神之锤Mjollnir来命名的。这款药物是一种对抗新冠病毒的的锤子，不管新冠病毒会进化出什么样的变体。”
迪安·李说，数据监测委员会在周二召开了会议，结论是该药有明确的益处。他说，“结果甚至超出了我的预期。当你看到住院或死亡人数减少50%时，这是一个实质性的临床影响”。
随后，正在厨房做饭的他收到了默克公司首席医疗官罗伊·贝恩斯（Roy Baynes）发来的短信，贝恩斯在短信中感叹道：“想想看，所有人都能从中受益，你在生活中想要保护的所有人都能从中受益”。
消息宣布后，默克公司股价上涨。
目标是惠及全球
除了有望大幅减轻新冠导致的重症和死亡率，一些研究还发现莫努匹拉韦能减少和消除轻度新冠患者的传染性，加速病毒清除，这一事实表明，它可能不仅有助于治疗新冠，还有助于减少其传播的机会。
感染新冠后在家里口服药物可以缓解医院的压力，还可以帮助控制更贫穷和更偏远的地区出现疫情爆发。
范德比尔特大学（Vanderbilt University）传染病专家威廉·沙夫纳（William Schaffner）博士说，“这将使我们能够更快地治疗更多的人，而且我们相信，成本也会低得多。”
默克公司表示，已经开始全力生产该药，希望在今年年底前能生产1000万个疗程的药物。该公司并没有说它计划向FDA申请批准这种药物用于哪些患者，不过预计最初可能被授权用于有资格接受单克隆抗体治疗的有限群体患者：可能是老年人和那些有既往病史的高危患者。
专家表示，他们预计这种药物最终可能会在许多病毒检测呈阳性的人身上得到更广泛的应用——可能将如安东尼·福奇预言的那样，如同患流感后迅速取得达菲的处方一样，在得到新冠阳性的检测结果后立刻获得新冠口服抗病毒药物，他向《纽约时报》解释说，“我早上醒来，感觉不太好，嗅觉和味觉都消失了，喉咙痛。我打电话给我的家庭医生说，‘我得了新冠，请给我开个处方。’”
莫努匹拉韦仍然是一种昂贵的药物。今年6月，默克公司与美国政府达成协议，一旦该药获得了紧急授权许可，美国政府将以12亿美元的价格购买170万个疗程的该药，相当于每疗程700美元。这大约是目前再生元单克隆抗体治疗成本的三分之一。
对一些国家来说，这个价格可能是难以承受的。但默克公司也表示，它已与五家印度仿制药制造商达成许可协议，以加快100多个低收入和中等收入国家的药物供应。该公司表示将使用“分层定价方法”，对药物的定价能反映各国对该药物的支付能力。默克公司副总裁达里亚·哈祖达（Daria Hazuda）在周五上午的电话会议上告诉记者：“我们致力于确保人们能够获得这种药物。”
除此之外，还有三种新冠抗病毒口服药物在小型试验中表现良好，II/III期的试验结果同样值得期待。包括辉瑞（Pfizer）的候选药物PF-07321332，罗氏（Roche）和Atea制药生产的抗病毒药物AT-527，以及日本盐野义公司开发的药物S-217622。
这些抗病毒药物的发展也令人们望见了又一缕曙光，在面对新冠疫情肆虐的近两年间，人类并没有束手无策，而是迅速开发出了多种武器，病毒在进化，但我们的防御手段同样如此。
默克的哈祖达说，莫努匹拉韦除了抗击新冠，还可能对其他冠状病毒和RNA病毒起作用。
“作为一名病毒学家，这是我感到特别兴奋的事情之一，”哈祖达说。“现在，我们已经证明了一种可以对多种冠状病毒起作用的药物的潜力。我相信，这肯定不是我们一生中最后的一次病毒大流行，而在下一次大流行袭来时，能有一些现成的药物，作用将是惊人的。”
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