北京师范大学杨清正课题组Nat. Commun.: 可同时氧化NADH和产生超氧阴离子自由基的超分子光动力治疗光敏剂

Original 杨清正课题组研之成理

▲第一作者：滕坤旭

通讯作者：杨清正

通讯单位：北京师范大学化学学院

论文DOI：10.1038/s41467-022-33924-3

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全文速览

本文提出利用超分子组装的策略在传统II型光敏剂周围引入电子受体促进电子转移，实现了II型光敏剂到I型光敏剂的转变，在高效产生超氧阴离子自由基的同时可以氧化细胞内的重要辅酶NADH。

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背景介绍

肿瘤乏氧是目前影响光动力治疗（PDT）疗效的一个重要因素。研究表明，在光照条件下，I型光敏剂可以与底物以及分子氧通过电子转移或质子转移生成活性氧杀灭肿瘤细胞，相比于传统的II型光敏剂，对分子氧浓度依赖性低，即使在乏氧条件下，仍可以有效杀灭癌细胞。但是，目前报道的PDT光敏剂绝大多数为II型光敏剂，I型光敏剂的设计制备仍然极具挑战，并且已报道的I型光敏剂往往只关注活性氧的作用，而忽略了其他光反应过程对肿瘤的损伤。

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研究出发点和亮点

调控激发态光敏剂的能量传递和电子转移途径是设计制备高效I型光敏剂的关键，近年来，我们课题组通过合理的分子设计以及超分子组装策略，分别从阻断能量传递（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19912–19920）和增强电子转移（Chem. Sci., 2022, 13, 5951-5956）两个方面着手制备了I型光敏剂。

本工作是在我们前期工作的基础上，进一步提出了一种新的I型光敏剂的设计制备策略，利用超分子共组装的方式在传统II型光敏剂的周围引入电子受体，促进电子转移，不仅可以有效地将传统的II型光敏剂转变为I型光敏剂，高效生成超氧阴离子自由基，并且还可以生成强氧化性的光敏剂阳离子自由基，直接氧化细胞内的重要辅酶NADH，加剧生物损伤，提升PDT疗效。

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图文解析

我们设计合成了经典的基于BODIPY的II型光敏剂和三类电子受体分子，通过四重氢键作用将光敏剂与电子受体共组装形成超分子共聚物纳米光敏剂。分子组装拉近了光敏剂分子与电子受体间的距离，促进了光敏剂到电子受体的光诱导电子转移，并进一步将电子转移到分子氧生成超氧自由基。同时，这一过程伴有强氧化性的光敏剂阳离子自由基的生成，其能够高效氧化活细胞中的NADH，加剧生物损伤。

我们通过超氧阴离子自由基探针和顺磁共振技术证明了该类超分子光敏剂可以有效敏化分子氧生成超氧阴离子自由基，并通过NADH的吸收光谱以及核磁氢谱变化证实了该类光敏剂可以高效氧化NADH。根据上述结果，我们提出了该类超分子光敏剂的电子转移机制，光激发光敏剂分子D至激发态（D^*），并快速将电子转移给周围的电子受体A生成自由基对A⁻^•和D⁺^•，A⁻^•将电子转移给氧气生成O₂^−•，D⁺^•可以氧化NADH并最终转变为NAD⁺。

我们通过Stern-Volmer滴定观察到电子受体可以猝灭光敏剂D的发光，并且，引入电子受体以后，光敏剂D的三线态寿命显著变短，结合电子转移吉布斯自由能的计算进一步证实了光敏剂D和电子受体可以发生光诱导电子转移。细胞实验研究表明，该类超分子光敏剂即使在缺氧环境下对肿瘤细胞也表现出了优异的PDT性能，在动物模型中具有明显的实体肿瘤消融效果。

总结与展望

综上所述，该工作首次报道了通过引入电子受体促进电子转移制备I型光敏剂的新策略，不仅可以高效产生超氧阴离子自由基，还可以同时氧化NADH，即使在乏氧条件下，也表现出优异的PDT性能。该工作有望加深人们对I型光动力治疗的理解，为开发高效的I型光敏剂提供了新思路。

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