唐睿康/王晓雨/侯利华Nature Biomedical Engineering：水凝胶递送活病毒！

目前针对寨卡病毒 (ZIKV) 的候选疫苗包括灭活疫苗、载体疫苗、病毒样颗粒疫苗和其他亚单位疫苗、DNA疫苗和信使 RNA (mRNA) 疫苗。灭活疫苗、载体疫苗和亚单位疫苗（通常会诱导病毒特异性免疫反应）中的病毒颗粒或病毒衍生肽可能会受到预先存在的或重新产生的抗病毒免疫的影响，这会限制诱导的免疫反应水平。对于不需要载体来递送的疫苗（例如 mRNA 疫苗），病毒抗原在体内的表达是相当短暂的。因此，为了诱导强烈的抗病毒免疫反应并保持有效的保护作用，它们需要重复给药。此外，mRNA 很容易降解，因此 mRNA 疫苗需要冷链储存，这是一个后勤限制，特别是在世界上较不富裕的地区。此外，基于纳米颗粒的疫苗可以设计为在某种程度上控制抗原的封装、递送和释放，并增强免疫反应的效力和持续时间。尽管如此，实现抗原传递和激活的时空控制仍然很困难。

活病毒通常会比疫苗产生更强的免疫反应，但感染的下游风险和免疫系统对病毒的快速清除使得使用活病毒作为疫苗具有挑战性。

近日，浙江大学唐睿康、王晓雨和军事科学院军事医学研究院侯利华等人报道了一种新的策略：一种自佐剂水凝胶捕获活的ZIKV病毒。成果发表在Nature Biomedical Engineering上。

图|包埋的活寨卡病毒作为疫苗

研究人员通过简单地将活 ZIKV 颗粒（带负电）与壳寡糖（带正电并充当免疫佐剂）、氯化钙、碳酸氢钠和聚天冬氨酸混合来制备疫苗。混合物在 4 °C 下保持溶液状态，这有利于其可注射性和储存。在健康小鼠皮下注射后，混合物在体温下经历快速的溶胶-凝胶转变，形成留在注射部位的水凝胶。作者表明，水凝胶的结构将 ZIKV 颗粒限制在注射部位，并防止病毒从材料中泄漏。

实际上，水凝胶疫苗不会在小鼠中诱导 ZIKV 感染。相反，它建立了一个工程化的炎症生态位，触发免疫细胞浸润到支架中，病毒颗粒被浸润的免疫细胞吞噬，以及浸润的抗原呈递细胞迁移到引流淋巴结。该制剂引发了强大而长期的体液和细胞抗病毒免疫。

图|疫苗的表征

在ZIKV感染的小鼠模型中，与灭活的ZIKV混合佐剂（PolyI:C 或明矾）相比，单次剂量的具有活 ZIKV 的水凝胶产生 ZIKV 特异性中和抗体滴度更快且水平更高。研究人员还评估了含有或不含佐剂的含有灭活ZIKV 颗粒的水凝胶的功效。作者发现，含有包埋的无活性病毒的水凝胶制剂引发的免疫反应不如含有活ZIKV的制剂引起的免疫反应。

图|局部激活和抗原呈递

图|淋巴结免疫激活

该研究结果表明，将活病毒捕获到这种皮下生物材料“库”中是安全有效的。因此，可以利用自佐剂水凝胶疫苗来递送一系列病毒作为针对传染病的免疫。此外，配方的简单性将允许快速生产疫苗，这将有利于生产菌株特异性疫苗，从而在单剂量下获得持久的保护。壳聚糖可能会引发过敏反应，但其他多糖可能会提供类似的包埋和辅助功能，并保留将活病毒转化为疫苗的颗粒包埋水凝胶的物理化学特性。

参考文献：

Hao, H., Wu, S., Lin, J. et al. Immunization against Zika by entrapping live virus in a subcutaneous self-adjuvanting hydrogel. Nat. Biomed. Eng (2023).

https://doi.org/10.1038/s41551-023-01014-4

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