阿尔兹海默症元凶的剧情大反转

如果某天你突然发现，那个你以为一直要致你于死地的人其实是在保护你，你会怎么想？就像《哈利波特》第一集里斯内普教授在魁地奇比赛中为哈利波特念咒语的情景一样。

现在看来，阿尔兹海默症领域极有可能上演这一幕。

阿尔茨海默症中有很小的一部分和家族遗传有关，这一部分人通常在50岁之前就会发病，但是这部分家族性阿尔茨海默症只占所有病例的5% ,剩下的95%都是并不清楚发病原因的原发性阿尔茨海默症。

基因ApoE的变异在一些原发性的阿尔兹海默症病例中和发病有关。ApoE基因有三个等位基因，ApoE2对血管完整性有保护作用，ApoE3中等，而ApoE4则会导致血管中炎性因子CypA增加5倍之多，使血管易碎，同时也和阿尔兹海默症患病风险有关。不过，有这个基因变异的人并不一定会得阿尔茨海默症，而相反， 没有这个基因变异的人同样有可能得阿尔茨海默症。所以除了基因之外，科学家猜想，一定有更多的环境因素导致阿尔茨海默症的发病。

至今为止对于阿尔兹海默氏病最流行的假设是，β淀粉样蛋白在大脑中聚集成蛋白斑，导致神经元中Tau蛋白缠结，一系列的免疫炎性反应最终引起神经纤维连接的损伤和细胞凋亡，认知能力大幅度衰退。因此，β淀粉样蛋白一直被认为是阿尔兹海默症的幕后黑手。

基于这一假设，各大制药巨头投入了数十亿美元，企图研发出治疗阿尔兹海默症的药物。然而，据Adis R&D统计（如下图所示），仅在1998到2015年之间，各大药企共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物，有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到。

1998年-2014年阿尔兹海默症药物研发分布图

近年来的一些研究发现，这个一直以来被认为是阿尔兹海默症罪魁祸首，医学界公认的阿尔兹海默症标记物β淀粉样蛋白，似乎展现出了和身体免疫系统中的免疫蛋白惊人的相似性。于是一些科学家开始怀疑，“有毒蛋白堆积”可能只是大脑对微生物感染的反应。

其实阿尔茨海默症有微生物感染导致这个想法并不是一个新鲜事儿。事实上在1970年到1980年之间，“病原体假说“在一些科学家中甚至是主流的想法。但是随着在1984年科学家发现了β淀粉样蛋白，这个“有毒蛋白沉积”的假说就主导了之后的研究。不过，因为一直搞不清楚β淀粉样蛋白在身体和大脑中究竟起了什么作用，所以很多研究阿尔茨海默症的科学家把它当作没有特别用处的生理过程副产物，把它叫做新陈代谢的垃圾。

β淀粉样蛋白早在4亿年前就出现了，并且在强大的进化压力下，一直延续到了现代人类身体中，和60%的脊椎动物中，包括鱼类，爬行动物和鸟类。β淀粉样蛋白通常是以可溶性的低聚物形式存在，而只有以特殊形式折叠的β淀粉样蛋白形成不可溶的内核，才会导致大量的β淀粉样蛋白堆积在一起，形成可见的蛋白斑。

哈佛大学Moir 博士的团队针对这一假设开始了他们的探索。其实早在2010年，Moir博士团队就发现，β淀粉样蛋白展现出了和身体先天免疫系统中的关键抗感染蛋白“抗菌肽”的高度相似性。他们比较了β淀粉样蛋白和身体免疫系统中的抗菌肽LL-37，发现β淀粉样蛋白的这个杀菌效果在有的情况下甚至好过青霉素。

Moir博士团队于是继续埋头做了五年的研究，终于在去年的《科学》杂志子刊《科学转化医学》中发表了进一步的研究，证明了β淀粉样蛋白确实是一种抗菌肽，它可以有效防止真菌和细菌感染线虫、实验室中的小鼠和人类神经元组织。这个研究还发现，感染了沙门氏菌的小老鼠大脑在48小时后出现了蛋白斑块，而这些老鼠比没有出现蛋白斑块的老鼠活得更久。

当研究者把取出来的蛋白斑块看得更仔细了一点，发现每个蛋白斑块的中心都是一个微生物。也就是说，病原体在β淀粉样蛋白沉积中是整个过程的内核，就像是雨滴需要依附灰尘颗粒才能形成，或者珍珠需要依附沙粒才能形成一样。在这个小小的病毒、细菌或者真菌内核上，蛋白层层堆积，最终形成了一个明显的蛋白斑。

这个突破性的研究结果意味着，阿尔兹海默症可能是微生物感染和基因易感性共同导致的结果。在大脑感染的状况下，β淀粉样蛋白斑块的中心是个微生物——病毒、细菌或者真菌孢子；而在遗传导致的状况下，β淀粉样蛋白斑块的中心是因为基因变异导致的过长β淀粉样蛋白链（正常的β淀粉样蛋白是40个氨基酸构成的可溶性蛋白，而变异的β淀粉样蛋白是42个氨基酸构成的不可溶性蛋白，导致蛋白沉积）。

所以，无论是大脑微生物感染，或是基因变异导致的蛋白氨基酸链沉积，这两者可能是殊途同归。不管是哪个原因诱发的β淀粉样蛋白斑块，都会导致神经元中出现Tau蛋白纤维缠结，引起一系列的炎性反应，就像是星星之火，最终燎原。

β淀粉样蛋白纤维在真菌表面传播和捕捉假丝酵母

也就是说，阿尔兹海默症可能和糖尿病、以及其他的自免疫疾病一样，都源自身体过度的免疫反应。而β淀粉样蛋白在其中扮演的，是一个想要从病原体手中拯救神经元，却不幸引发了免疫反应的落寞英雄的角色。

人们曾经一直以为大脑的血脑屏障的屏蔽作用是无敌的，只有非常小的分子才能通过血脑屏障进入大脑，比如谷氨酸或者氨基酸，而一些大分子物质，比如蛋白和微生物，都会被挡在大脑之外。

现在科学家知道，血脑屏障远远没有我们以为的那么厉害。我们身体循环系统中的大分子免疫蛋白以通过血脑屏障进入大脑影响神经元的功能，而病原体可以通过血脑屏障进入大脑伤害神经元，其中不仅包括小分子的病毒，比如梅毒和狂犬病毒，还包括大分子的细菌、真菌和寄生虫，比如线虫和弓形虫（猫奴之虫）。

在这些研究的基础上，Moir博士团队大胆的提出了他们对阿尔兹海默氏病领和β淀粉样蛋白的假设：β淀粉样蛋白在对抗病毒、细菌和真菌的过程中聚集成斑块，引起大脑随后的一系列免疫应激反应。在这里，β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中是一个从病原体手中拯救神经元的英雄，而非杀手。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹在层层的蛋白中，就像身体的免疫反应一样，把有害的病原体包裹起来，防止它们感染伤害大脑。

参考文献：

Kumar, D. K. V., Choi, S. H., Washicosky, K. J., Eimer, W. A., Tucker, S., Ghofrani, J., ... & Moir, R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine, 8(340), 340ra72-340ra72.

Jefferson, R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome: Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's?

Robert D. Bell, Ethan A. Winkler, Itender Singh, Abhay P. Sagare, Rashid Deane, Zhenhua Wu, David M. Holtzman, Christer Betsholtz, Annika Armulik, Jan Sallstrom, Bradford C. Berk & Berislav V. Zlokovic. Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A. Nature 485, 512–516 (24 May 2012)

Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA

注：故事开头及少量正文引自“奇点网”。

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