对于阿兹海默症患者来说，脑部神经发炎可导致如“森林大火”般的神经死亡

作者 | Karen Weintraub

翻译 | Peter Yik

审校 | 酷炫脑 小草

编辑 | Mandy

图源网络

对于阿兹海默症患者来说，脑部神经发炎可导致如“森林大火”般的神经死亡。同时，它也可触发“帕金森氏症”及一系列基于神经退化的病症。

在过往的数十年中，尝试攻克阿兹海默症的学者们专注于研究 β-淀粉样蛋白（amyloid beta），及 tau 蛋白在脑中的作用。无数的研究显示，两者在脑部的堆积是阿兹海默症的主要病征，故科学家们曾认为只要减少脑中堆积的 β-淀粉样蛋白及 tau 蛋白，阿兹海默症便可获得改善。

左上：正常的神经元中有着稳定的Tau蛋白；右下：病变神经元中tau蛋白纠缠成块 | Neuroscience News

正常大脑（左）与阿兹海默症大脑（右）中 β-淀粉样蛋白的对比，可见阿兹海默症大脑中有着明显的 β-淀粉样蛋白斑块以及神经元缠结 | BrightFocus Foundation

然而，无数次的药物实验并没有显著改善患者的记忆能力、焦虑以及易怒性。在这些药物实验中，有一种针对性移除 β-淀粉样蛋白的药物甚至还令患者的病情发生了恶化。这些失败的经历让学者们意识到，此前在阿兹海默症研究中确确实实存在一些误区。但值得庆幸的是，过往的临床经验以及近些年展开的相关研究，如今给我们提供了一条对抗阿兹海默症的新思路，让我们对这项专门夺取人们记忆的疾病有了新的攻克方向。

1918 年的全球性流感为阿兹海默症研究提供了一条关键的信息：此次流感的幸存者们，都有着更高的机率罹患阿兹海默症及帕金森氏症。

透过研究，学者们还发现了另一条线索：不管是阿兹海默症的 β-淀粉样蛋白，还是帕金森氏症的 α-突触核蛋白，两者其实都是帮助免疫系统抵挡病原入侵的抗菌剂。

近年的研究发现可作为第三条线索，即与阿兹海默症相关的基因都和免疫系统有着强烈的遗传学联系。同时，随着神经科学家们开始深入研究人体的辅助型细胞（俗称体内的“帮手”或“保姆”型细胞），他们发现，其中的两类细胞，即小神经胶质及星形神经胶质，对脑部运作非常重要，其中之一更是与免疫系统有着密切的联系。 

综上所述，这些线索全部都指向一个结论：免疫系统异常所导致的慢性神经炎症，也许是阿兹海默症及帕金森氏症的关键诱因。卡迪夫大学（University of Cardiff）免疫学教授 Paul Morgan指出：“现今有大量的研究表明，神经系统的炎症是引发阿兹海默症及帕金森氏症的关键因素。这在生物学上也符合逻辑。”

然而，我们仍然无法彻底了解慢性神经炎症是如何引发阿兹海默症的。对有些患者来说，触发这一机制的，可能是某种病理性的原因，例如病毒的侵入，肠道有害微生物的存在，或者是长期潜伏的细菌感染等。而对于另一些患者来说，仅仅是衰老的过程，体重的增减，甚至压力的堆积都可能导致神经系统的慢性发炎，进而引起阿兹海默症。

左：有着低水平β-淀粉样蛋白和tau蛋白的正常老年人大脑

中：有着高水平β-淀粉样蛋白和tau蛋白的正常老年人大脑

右：有着高水平β-淀粉样蛋白和tau蛋白的阿尔兹海默症病人大脑 | medicalxpress

关于神经炎症的研究可以解释阿兹海默症中最令人困惑的谜题之一：为什么有一些人，在脑部严重堆积着 β-淀粉样蛋白及 tau 蛋白的情况下，仍然能够保持正常的思考及行动能力？

哈佛大学医学院的神经学教授 Rudolph Tanzi 是此领域的先驱之一，他认为，这群人拥有所谓的“韧性脑”。Tanzi 教授表示：“这群人之所以能够抵御阿兹海默症是因为他们并没有脑部神经系统的慢性炎症。”

为了解释这一点，Tanzi 教授形象地将阿兹海默症的发展比喻为一场“森林大火”的发生。在初期，不良的外界因素（例如细菌感染）将促使 β-淀粉样蛋白斑及 tau 蛋白的形成。这两者妨碍局部神经系统，并造成脑中的一次“小火灾”。为了进行防御措施，免疫系统的辅助型细胞会开始大量消灭淀粉样蛋白斑及 tau 蛋白，结果造成全局的神经炎症，并杀死大面积的健康神经。 Tanzi 所说的“森林大火”指的便是杀死健康神经的全局炎症。

而对于那些拥有“韧性脑”的群体而言，他们的免疫系统不会对堆积的 β-淀粉样蛋白斑及 tau 蛋白起防御反应，这意味着在这些人身上仅会出现局部的脑损伤，而不是一场“森林大火”般的神经发炎及死亡。

值得一提的是，免疫系统的防御措施，以及其所导致的神经发炎，都是人体的保护机制。免疫系统失衡所导致的慢性神经发炎才是严重损害脑部神经的元凶，而在健康状态下，此防御机制是高效迅速的，并且是对脑部有保护性效果的（Bazan, 2012）。

意识到慢性神经炎症才是造成大面积神经死亡的元凶后，我们便可以说，以往只针对去除淀粉样蛋白斑的治疗方案将不再适用。如同 Tanzi 所描述：“就像是尝试透过吹熄一支火柴来阻挡一场森林大火。”

点燃“森林大火”

今年初的一项研究发现，肠道病菌可引起脑部大面积的神经炎症。然而 Tanzi 认为这项研究样本数太小，并不足以支撑此结论。同时，他也亲自调查了肠道病菌与神经炎症的关联，然而他并没能收获任何有决定性的发现。

有其他研究提出了疱疹也可能是一项诱因，Tanzi 目前也正在开展对空气质量是否会引起神经炎症的调查。此前 Tanzi 曾认为淀粉样蛋白斑需要数年的时间来形成，但就在其去年发表的关于疱疹的合作研究中，他指出斑块也许只需要一夜的时间便可形成。

疱疹与阿尔兹海默症的关联 | University of Washington Credit: Bernard Heymann/NIH

英国南安普顿大学实验神经免疫学教授 Jessica Teeling 表示，现在仍不确定阿兹海默症究竟是由脑内，还是身体其他部分的细菌感染及炎症所引起的。如果细菌（例如疱疹及肠道细菌）在外周神经上便能够诱发阿兹海默症的话，那我们就能够在不跨越血脑屏障的条件下，对阿兹海默症进行治疗。

同样值得一提的是，基因也是阿兹海默症中一项重要的因素。临床研究显示，有罕见的阿兹海默症患者因遗传了一种特定的显性基因，在年轻时便遭遇病发。而另一项基因 APOE4，则是阿兹海默症的主要风险因子。

与两种 APOE3 相比，APOE4携带变异 APOE4 基因的人更容易在早年罹患阿兹海默症 | nature,

J. Raber et al. Neurobiol. Aging 25, 641–650 (2004)

APOE 系列基因主要负责体内脂肪的代谢，而研究发现，遗传 APOE4 的人有更高罹患常规晚发病型阿兹海默症的风险。

纵观过去的五年以上，科学家们进行了许多次基于大量人口数的基因研究，希望能够找到更多引起阿兹海默症的遗传因素。纽约西奈山伊坎医学院的神经遗传学教授 Alison Goate 指出，我们现在找到了大约 30 项与阿兹海默症相关的基因，它们的作用均是帮助人体应对日常产生的细胞残骸： 例如协助清理死去的细胞，感染后的残留物，以及相关的种种物质。而对于体内缺乏此类基因的群体来说，因为无法高效处理细胞残留物，所以这样的群体在遗传层面上便拥有更高罹患阿兹海默症的风险。

Goate 表示：“人体对分子层面上诱因的应对能力是先天的，而这项能力也决定了一个人患阿兹海默症的遗传风险。”在分子层面上，当免疫系统检测到细胞受损后，小神经胶质以及特定基因便受到激活，并开始调控细胞层面的内环境。“小神经胶质应对受损细胞的方式是免疫诱因应对能力的基础，从而间接决定了我们患阿兹海默症的基因风险。”Goate如是说。

同样来自纽约西奈山伊坎医学院的遗传学教授 Joel Dudley 提出了一个有趣的问题：“既然 APOE4 及其他高风险基因均会伴随我们一辈子，那为什么阿兹海默症及帕金森氏症却主要发病于老年人呢？”他认为神经系统的慢性炎症可能是问题的答案。

2011 年的一项研究发现，随着年龄的增长，人体内的小神经胶质细胞会渐渐面临结构上的损坏，致使脑内神经的慢性发炎 （Hoozemans, 2011） 。同时 Dudley 相信，每一个人患慢性神经炎症的诱因会因为独特的身体状况及环境而有各种各样的差别。

未来的新科技会让科学家观察一个人的总体免疫活动，从而为我们解答一些谜题。卡迪夫大学的 Paul Morgan 教授也在研究如何运用血液中一系列的神经炎症标记来预测阿尔兹海默症的进犯，旨在在患者的脑部受到更严重的阿尔兹海默症攻击前，就预测出其发生的可能性及时间。

相似的疾病领域

Ole Isacson 是哈佛大学医学院的神经学教授，他认为，相似的神经系统炎症也可能存在于帕金森病中。他发现，定期服用消炎药（如布洛芬）的人的发病时间均晚于平均水平大约一两年的时间。当科学家们都在研究帕金森氏症的相关基因时，当时的 Isacson 以一份强而有力的证据，证明了环境因素对帕金森氏症发展有着巨大的影响。

在 2008 至 2009 年间，Isacson 与他的博士后学生进行了一项实验。该实验是为了调查在帕金森病中，神经炎症及多巴胺神经死亡的先后顺序。实验对象为两组啮齿动物。在第一组中，实验者先向啮齿动物注射了革兰阴性菌来促使神经系统发炎，之后再损害它们的多巴胺神经群。而在第二组中顺序则是反向的：实验者先损坏了啮齿动物的多巴胺神经群，然后再用革兰阴性菌引发神经炎症。

危险的革兰阴性菌 | bacteria.cz

实验发现，对于先经历神经发炎的动物来说，它们脑中的多巴胺神经遭遇了大面积的死亡，就如同在帕金森患者的脑部中所观察到的一般。而对于后经历神经发炎的动物来说，它们脑中仅有局部的神经死亡。

这项实验让科学家们意识到，已存在的神经发炎可以激化神经死亡的过程，并带来大面积的伤害。由此可知，患有神经炎症的人们便是帕金森氏症的高危人群。对这群人来说，一次局部的多巴胺神经伤害便足以引发神经系统的全面崩坏。

多发性硬化

其他基于神经退化的疾病同样与免疫系统有关联，例如多发性硬化。因为免疫系统的病变，多发性硬化患者的中枢神经有着严重的神经纤维髓鞘脱鞘化（神经纤维表面的绝缘层损伤，导致神经信号传递效率大幅下降）。这阻碍了他们中枢神经的信息传导，从而引起一系列身体及动作上的功能障碍。

神经纤维髓鞘脱鞘化图解 | 图源网络

研究显示，多发性硬化患者的脊髓液中存在大量的白血球及抗体，意味着他们的免疫系统长期处于过度活跃的状态。不过，美国政府多发性硬化研究中心主任 Mitchell Wallin 对此表示，我们仍无法揭露免疫系统的过度激活，与多发性硬化之间的因果关系。

有研究发现，感染过并体内存有 EB 病毒抗体的人（即便很多是在免疫系统成熟后的年纪所感染的），仍有着更高罹患多发性硬化的风险。这项实验提出了细菌感染及多发性硬化之间，存在着一定的联系。而之后的实验提出，感染 EB 病毒将刺激特定 DNA 的表达，并永久性地影响免疫系统的机能（Lu, 2016）。透过这些调查，我们可以发现细菌感染所引发的免疫机能改变，也许便是导致多发性硬化的关键诱因。

透过成功研发新药，以及提高我们对抗感染的技术，现在多发性硬化患者们能够享受更长的寿命。不过 Wallin 对此表示，患者寿命的延长也代表他们年老后，相较平均人来说，更容易罹患如阿兹海默症及帕金森氏症等基于神经退化的疾病。那是因为多发性硬化患者的免疫系统更容易催发炎症，从而开始一系列的神经退化 。然而，就是否多发性硬化患者相比大众而言的确更容易罹患此类疾病，我们掌握的数据还不足以帮助我们了解这一问题。

未来的治疗方向

虽然神经炎症的相关理论仍需要几年的时间才能够被充分地验证，但是现在已经有许多公司开始研发相关的药物了。比如有一家来自加州的初创企业近期获得了来自阿兹海默症协会一百万美金的拨款，用来发展一款针对性治疗神经系统炎症的药物。

这家公司将会在今年春天开始它们第一次的临床测试，对象为 18 名拥有神经炎症迹象的初期至中期阿兹海默症患者。测试准备做一系列的采样，包括血液、呼吸中的微物质、脊髓液以及脑部扫描来检测被试者体内神经炎症的生化标记。这次的临床测试打算初步探索该药物是否能够安全地减轻神经炎症以及带来行为症状上的改善，例如减缓抑郁症及睡眠障碍。

预防阿兹海默症最好的办法还是，在其萌生之前就作出完善的遏制计划：包括尽可能维持低水平的脑部神经炎症，特别是迈入中老年后。

我们现在已经知道的是：食用健康的食物，规律且充足的睡眠，定期的运动，适当纾解压力，避免吸烟，及减少过度饮酒都可以预防阿兹海默症。

Tanzi 教授表示，虽然我们无法控制先天性遗传基因，但透过保持良好的生活习惯，我们仍可以尽可能抑制我们的基因风险。他与 Deepak Chopra 一起创作了一本关于此领域的书《逐渐痊愈的自我：一项能够增强自身免疫力及保持生命健康的革命性计划 （The Healing Self: A Revolutionary New Plan to Supercharge Your Immunity and Stay Well for Life）》。他认为，透过健康的生活习惯，我们能够尽可能地提高抗炎症的能力，从而在根本上预防神经退化疾病的发生。

参考文献：

[1] Barba, C. (2018, September 18). Why Do Some Get Alzheimer's, While Others Are Protected? Harvard's Rudy Tanzi Explains. Retrieved from https://www.beingpatient.com/why-do-some-people-get-alzheimers-while-others-are-protected-harvards-rudy-tanzi-explains/

[2] Bazan, N. G. (2012). Neuroinflammation and Proteostasis are Modulated by Endogenously Biosynthesized Neuroprotectin D1. Molecular Neurobiology,46(1), 221-226. doi:10.1007/s12035-012-8322-5

[3] Hoozemans, J. J., Rozemuller, A. J., Haastert, E. S., Eikelenboom, P., & Gool, W. A. (2011). Neuroinflammation in Alzheimers disease wanes with age. Journal of Neuroinflammation,8(1), 171. doi:10.1186/1742-2094-8-171

[3] Lu, F., Chen, H., Kossenkov, A. V., Dewispeleare, K., Won, K., & Lieberman, P. M. (2016). EBNA2 Drives Formation of New Chromosome Binding Sites and Target Genes for B-Cell Master Regulatory Transcription Factors RBP-jκ and EBF1. PLOS Pathogens,12(1). doi:10.1371/journal.ppat.1005339

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