▎医药观澜编译整理（来源：Nature Reviews Drug Discovery)
近年来免疫疗法在肿瘤治疗领域已取得巨大成功。近日《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述指出，当前靶向PD-1/PD-L1的单抗药物已经成为16种癌症种类和不限组织（tissue-agnostic）适应症的治疗标准。该文章根据IQVIA的报告，分析了当前全球PD-1/PD-L1抗体药物的临床试验现状。数据显示，自该机构2017年9月首次调查PD-1/PD-L1相关临床试验进展以来，美国FDA已经为PD-1/PD-L1单抗药物授予了23项额外批准（additional approvals），包括4种新的PD-1抗体药物获批上市。从全球来看，目前已经有9种PD-1/PD-L1单抗药物获批上市。这些成绩得益于在肿瘤治疗领域开展的一系列临床试验。
▲图片来源：Nature Reviews drug discovery
文章指出，自2006年以来全球已启动3362个临床试验，包括PD-1/PD-L1单药或与其它药物的组合用药。截至2019年9月，仍有2975个临床试验正在进行中，计划招募超50万名患者。与2017年9月的首次调查数据相比，目前有1469项临床试验表现更为活跃，这些项目覆盖了大多数癌症类型，几乎涵盖了所有治疗方案。
▲PD-1/PD-L1抗体药物在2017年和2019年开展临床试验的格局（图片来源：Nature Reviews drug discovery）
目前有76％的活跃临床试验正在测试PD-1/PD-L1单抗药物与其他癌症疗法的联合治疗，包括与肿瘤免疫疗法、靶向疗法、化疗或放射疗法等联合。近年来，针对PD-1/PD-L1抗体药物的临床试验已从单一疗法向联合疗法转变。过去两年，FDA批准了两项创新的联合疗法，一是PD-1抗体与针对肾癌和子宫内膜癌的靶向药的组合；另一个为PD-1单抗与化疗联合治疗肺癌。
数据显示，与PD-1/PD-L1抗体药物组合使用的295种药物靶标中，在两年内增加了136个靶标。最常见的三种组合疗法分别是：化疗（235项新试验），CTLA-4 抗体（186项新试验）和靶向VEGF通路的疗法（114项新试验）。
（图片来源：Nature Reviews drug discovery）这种组合策略是基于FDA最近批准的4项治疗方案，包括两个针对肾癌的治疗方案（pembrolizumab+axitinib；avelumab+axitinib）；一个用于子宫内膜癌(pembrolizumab+lenvatinib)的组合方案,以及一个用于非小细胞肺癌(atezolizumab+bevacizumab+化疗)的治疗方案。这些联合策略的获批，显示了PD-1/PD-L1抗体药物组合策略潜在的广泛应用前景。
在临床试验设计的规模方面，显示出越来越小的趋势。文章指出，过去6年每项临床试验的计划患者入组人数从2014年平均429名下降至2019年的每项试验129名患者。文章推测，这一数据减少与针对主要癌症类型（如黑色素瘤、乳腺癌、肾癌及肺癌）的新开展临床试验数量减少有关。与过去相比，目前更多临床试验针对的是罕见癌症类型，因此符合入组条件的患者人数要少得多。
文章还统计了包括美国、中国、六个主要市场（指法国，德国，意大利，日本，西班牙和英国）和亚太地区等全球主要临床试验基地的患者招募率情况。其中，美国患者招募率最低，推测可能是因为在美国PD-1/PD-L1 抗体作为治疗标准的渗透率较高。相比之下，在中国，PD-1/PD-L1 抗体单药临床试验的患者招募率几乎是美国的6倍，联合治疗临床试验的患者招募率是美国的4倍。分析指出，中国每年有超过400万的新发癌症病例，且大多中国癌症患者尚未接受PD-1/PD-L1抗体药物的治疗，因此在中国，满足入组资格参加临床试验的患者人数最多。▲不同国家和地区PD-1/PD-L1抑制剂临床开展情况，（图片来源：Nature Reviews drug discovery）值得一提的是，由中国公司在中国研发且获批上市的3款PD-1单抗药物分别为信迪利单抗（sintilimab），特瑞普利单抗（toripalimab）和卡瑞利珠单抗（camrelizumab）。与其他获批的PD-1/PD-L1单抗相比，这些药物的临床开发速度较为迅速（26~45个月），这离不开快速的患者招募。文章指出，随着中国加入ICH，在中国开展的临床试验产生的数据有望支持药物在其他ICH成员国市场的应用。这是宝贵的临床患者资源，有望帮助全球PD-1/PD-L1单抗药物加速临床开发。
目前，全球PD-1/PD-L1单抗药物的临床试验随着数量不断增加仍然在快速发展，包括不同靶标的组合疗法，以及针对不同的癌症类型。在这一领域，各学科之间的创新融合为患者带来了许多变革性的治疗方案。随着这一领域越来越多地转向组合疗法，亟需为每种组合策略开发有效的生物标志物，来识别对治疗策略产生反应的患者。与此同时，由于大多数接受PD-1/ PD-L1抗体药物治疗的患者会产生耐药性或复发，该领域应该更加关注开发针对PD-1/PD-L1抗体药物耐药性的新型组合。
此外，新的生物标志物和创新疗法需要在临床试验中进行测试和验证，这个过程需要丰富的患者群体。新兴市场拥有大量患者资源，有望支持加快临床试验注册，这最终将为全球更多患者带来更有效的PD-1/PD-L1治疗方案。
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参考资料
[1]Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors, retrieved 2019/11/4, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00182-w
[2]Landscape of Immuno-Oncology Drug Development, retrieved 2018/11/30, from https://www.cancerresearch.org/scientists/clinical-accelerator/landscape-of-immuno-oncology-drug-development
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