3月27日，百时美施贵宝（BMS）和bluebird bio公司联合宣布，美国FDA已正式批准其BCMA 靶向CAR-T疗法上市，用于成年复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，成为首款获得FDA批准的BCMA靶向CAR-T疗法。BCMA是近年来非常热门的靶点之一。根据2020年发表在Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述显示，全球靶向BCMA的细胞疗法管线已超60款，是继CD19之后第二大受欢迎的明确靶标。此前，全球首个获批的BCMA靶向抗体偶联药物（ADC）——Blenrep已花落葛兰素史克（GSK）。此外，由传奇生物与强生（Johnson＆Johnson）旗下杨森（Janssen）联合开发的BCMA CAR-T疗法，已开始在FDA滚动提交生物制品许可申请（BLA）。与此同时，一批中国新锐也正在探索这一领域，由科济生物、驯鹿医疗、信达生物、亘喜生物等公司开发的BCMA靶向疗法也不断迎来好消息。这些进展意味着，靶向BCMA的不同创新疗法正在肿瘤治疗领域绽放光彩。B细胞成熟抗原（BCMA），也称为TNFRSF17或CD269，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员。BCMA主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达，在其它的正常人体细胞中基本检测不到。它与配体B细胞活化因子（BAFF）和诱导增殖的配体（APRIL）结合后，可激活NF-κB和JNK两个信号通路，是维持骨髓瘤细胞生存、分化和成熟的必需生存信号。
▲B细胞成熟过程中的信号通路（图片来源：参考资料[1]）
与其他如PD-1/PD-L1、PCSK9等热门靶点相比，BCMA靶向在研疗法专注在MM疾病治疗领域的研究备受关注。这也是BCMA最大的特点之一，它在所有MM细胞中表达，是治疗MM的理想靶点。MM是继非霍奇金淋巴瘤之后，第二常见的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38靶向抗体取得了重大进展，但几乎所有患者最终仍会复发。根据2019年一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章，它是无法治愈的疾病，5年生存率约为50%，这个领域对新药的迫切需求远远未被满足。据统计，目前全球有超过60个针对BCMA靶点的活跃的研发项目。其中，大多数为CAR-T细胞疗法，其次是双特异性T细胞接合器和抗体偶联药物。不同类型的创新疗法都有其潜在的优势和局限性。
图表来源：参考资料[6]
CAR-T疗法：这类疗法通过对患者T细胞在体外进行工程化处理，以表达对BCMA特异的CAR，从而靶向MM细胞。它最明显的优势在于，修饰后的CAR-T细胞在单次输注后就能在人体内扩增，这可能给机体带来针对癌细胞的持久免疫力，意味着患者有望实现一次性给药并获得“治愈”。不过它的局限在于前期制造工艺复杂，从患者体内收集细胞到最后回输通常需要几周时间。另外一个潜在风险是，患者在接受细胞治疗前的预处理——淋巴切除，可能会对细胞疗法失败后的补充疗法产生影响。
▲不同BCMA双特异性抗体（图片来源：参考资料[2]）BiTE：目前临床上开发的靶向BCMA的双特异性抗体，大多数是属于BiTE。它们一端与BCMA抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，从而将T细胞募集到肿瘤细胞周围，进而杀伤肿瘤细胞。这类抗体比传统抗体小，但具有出色的活性。已开展的临床试验显示，BiTE治疗后的不良事件有感染和细胞因子释放综合征。这类疗法的局限在于半衰期比全长抗体短，需要静脉输注给药，同时无法在体内扩增和持续存在。ADC：这类疗法将抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起，通过靶向BCMA将细胞毒性剂特异性送入MM细胞中起到杀伤癌细胞的作用。相比CAR-T疗法，ADC不需要从患者身上收集样本即可生成个性化疗法，无需经过复杂的生产和治疗方案，更容易商业放大。与BiTE类似，它可以诱导针对骨髓瘤细胞的免疫原性应答，这可以帮助促进持久的内源性抗肿瘤活性。不同的是，ADC即使在免疫系统耗尽的情况下也可以诱导细胞死亡，因此在免疫力最弱的患者中也可能提供活性。不过，这类产品的安全性与所使用的细胞毒性剂密切相关，过早释放毒素会对健康细胞产生影响。随着双特异性T细胞接合器（BiTE）、CAR-T疗法、ADC等技术的成熟，针对BCMA领域的创新疗法，正在为多发性骨髓瘤患者的治疗带来范式转变。
截至目前，全球已有两款BCMA靶向疗法在美国获批上市，分别是GSK开发的ADC疗法Blenrep（belantamab mafodotin），以及由BMS和bluebird bio联合开发的CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel; bb2121）。Blenrep：它是GSK重点研发项目之一，曾获FDA突破性疗法认定。2020年8月，Blenrep作为单药疗法获得FDA批准，用于既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。根据一项名为DREAMM-2的关键2期试验初步结果，在中位接受过7种前期治疗的患者（n=97）中，Blenrep的总缓解率（ORR）为31%。在中国，该产品已于2020年5月已获临床试验默示许可。
▲靶向BCMA的ADC（图片来源：参考资料[2]）Ide-cel：它是由BMS和bluebird bio联合开发的靶向BCMA的CAR-T疗法，曾获FDA优先审评资格，并于昨日刚刚获批。根据一项名为KarMMa的关键性单臂、开放标签2期试验的积极结果，可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为72％，且28％的患者达到严格的完全缓解。患者产生迅速而且持久的应答，产生应答所需的中位时间为30天，中位缓解持续时间为11个月。传奇生物、驯鹿医疗/信达生物、科济生物等中国公司研究进展在中国，BCMA靶向疗法在也受到许多生物医药公司和科研机构的关注，且大多聚焦于CAR-T疗法。据不完全统计，目前已有超10款靶向BCMA的CAR-T疗法处于临床开发阶段。其中，来自传奇生物、科济生物、驯鹿医疗/信达生物、亘喜生物、西比曼生物等公司的BCMA靶向疗法的早期临床数据，均曾登上美国血液学会（ASH）年会。传奇生物：该公司与杨森联合开发了一款靶向BCMA的CAR-T疗法JNJ-4528（LCAR-B38M），曾获FDA突破性疗法认定，并在中国被纳入突破性治疗品种。根据一项名为CARTITUDE-1的1b/2期试验最新结果，在中位随访时间为12.4个月时，JNJ-4528持续表现出高达97%的ORR，且随时间推移，患者缓解程度进一步加深。目前该产品已在美国滚动递交上市申请。科济生物：CT053是科济生物开发的一款全人BCMA CAR-T细胞产品，曾获FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）资格、孤儿药资格，以及EMA授予的优先药物资格（PRIME）和孤儿药资格，并在中国被纳入突破性治疗品种。最新研究显示，CT053在中国和北美R/R MM患者中有一致的良好耐受性，在经过多线治疗的患者中观察到显著且持久的临床疗效。资料显示，科济生物计划在2022年上半年在中国提交CT053用于治疗既往至少接受三线疗法治疗MM患者的新药申请，并在2023年上半年向FDA提交BLA。
▲BCMA CAR-T疗法（图片来源：参考资料[2]）驯鹿医疗/信达生物：两家公司共同开发了一款全人源BCMA CAR-T（IBI326），它的开发以慢病毒为基因载体转染自体T细胞。早期研究显示，该产品具有强有力和快速的疗效，并有突出的应答持久性。根据2019年ASH年会上公布的数据，该产品治疗复发/难治性MM患者，在可评估的患者（17例）中ORR达100%，70.6%达到完全缓解，88.2%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效。目前该产品正在中国开展1b/2期临床试验，并于2021年2月被CDE纳入突破性治疗品种。亘喜生物：GC012F是亘喜生物基于FasTCAR平台技术开发的首创 BCMA/CD19 双靶向CAR-T细胞疗法。在2020年ASH年会上，亘喜生物公布了一项GC012F用于R/R MM患者的首次人体试验（FIH）多中心临床研究结果，GC012F在所有剂量水平下16例患者中有15例对治疗有反应，ORR达到93.8％，最早的反应在第28天观察到。西比曼生物：该公司开发的靶向BCMA的CAR-T疗法C-CAR008，将靶向BCMA的抗体片段与CD3ζ/4-1BB信号域融合，临床前研究表明它能够有效清除BCMA阳性肿瘤细胞。该产品的初步试验结果已于2019年在ASH年会上公布。此外，恒润达生的抗人BCMA T细胞注射液已在中国获得临床默示许可，用于治疗BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤。艺妙神州在研产品IM21是靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞注射液，目前处于探索性临床研究阶段。另外，先声药业也正在探索这一领域，其以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗产品已在中国获得临床批准。尽管大多数的BCMA靶向疗法主要在复发或难治性多发性骨髓瘤人群中进行研究，不过目前所观察到的临床数据表明，如果将这些疗法作为MM患者较早的治疗方案，可能对多发性骨髓瘤的治疗范例产生变革性的影响。不过这个该领域还有许多未知有待解决。例如，包括BCMA靶向药物在内的靶向免疫疗法，可能会受到抗原逃逸机制的影响；如何将各种靶向BCMA的药物与其他不同作用机制的药物联合，以达到最佳效果；另外，对于临床需求未得到满足的患者（例如MM高危患者，年老体弱的患者或肾衰竭患者）的BCMA靶向治疗，也有必要做进一步评估。未来，我们期待看到多发性骨髓瘤“治愈”案例。欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
[1]Mackay F, Browning JL. BAFF: a fundamental survival factor for B cells. Nat Rev Immunol. 2002;2(7):465-475. doi:10.1038/nri844[2]Shah, N., Chari, A., Scott, E. et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia 34, 985–1005 (2020).[3]The BCMA bonanza. Retrieved Jul 13，2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00105-9[4]Mackay F, Schneider P, Rennert P, Browning J. BAFF AND APRIL: a tutorial on B cell survival. Annu Rev Immunol. 2003;21:231-264.[5] Bristol Myers Squibb and bluebird bio Announce Submission of Biologics License Application (BLA) to FDA for Idecabtagene Vicleucel (Ide-cel, bb2121) for Adults with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved July 29, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200729005776/en[6] Yu et al. (2020). Cancer cell therapies: the clinical trial landscape. Nature Reviews Drug Discovery, doi: 10.1038/d41573-020-00099-9.