最近我朋友圈里越来越多的人开始发烧[1]，这时大家有必要采用退烧药品进行降温[2]。常见的退烧药包括布洛芬、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸等[3]。
图1. 三种常见退烧药的结构式. (a)布洛芬. (b)扑热息痛, 即对乙酰氨基酚. (c)阿司匹林, 即乙酰水杨酸.
奈何近期退烧药短缺[4]，许多朋友买不到药，有人甚至萌生出了在家自制退烧药的大胆想法！不过从科学的角度讲，这并非不可实现！如果你在小学二年级学过一些化学知识，我们也可以利用常见的原料和设备，在家自行制备一些退烧药。下面我们将为大家推荐一种布洛芬的合成路径，大家可以学习一下。如果你觉得烧有余力，不要躺床上捂着被子硬扛，起来动一动。布洛芬是一种解热镇痛的非甾体抗炎药，既是商品名，也是有效成分的化学名。它是一种名为ibuprofen的分子，中文名2-(4-异丁基苯基)-丙酸，简称对异丁基苯丙酸[5]。
图2. 布洛芬分子模型以及药品包装
虽然药盒上的小红人姿势复杂，但这个分子其实很简单！中间一个苯，左边一个异丁基，右边一个小丙酸，没了。这玩意的合成过程，出个有机化学期末大题都嫌容易了。如果你正好从事香水行业的话，那你家后院里可能会常备有异丁苯。毕竟异丁苯有樱桃般的香甜味，是香水的常见原料。这样你就可以直接从异丁苯合成布洛芬了[6]，非常方便，比其它发烧的朋友占据了先发优势！
图3. 异丁苯分子结构及药品示意图
要是你在家里没找到异丁苯，也完全不用担心！我们就多几步，从苯开始合成异丁苯。有的朋友说，那我家也没有苯啊！也不用担心，我们就先合成苯！苯可以从煤焦油中分离出来[7]，煤焦油可以通过疯狂抽烟得到。有的朋友说，等我抽完这么多烟，发不发烧对我应该已经不重要了…那我们可以再换个思路，通过石脑油的催化重整得到苯。首先邀请你在炼油厂工作的哥们给你闪送一个装满精制石脑油的Φ4600×13524×24的卧式罐，这样原料绝对够用了。再找你的铁匠哥们打造4个耐高压反应器，如果没有的话可以用高压锅代替。最后找你的化学博士哥们搞一些氧化铝-铂铼催化剂。万事俱备，投料开车！石脑油在锅里发生催化重整反应，可以得到苯、甲苯、二甲苯等芳烃。这也是石油炼化行业制备苯的一种主流方法。
细节决定成败，操作时要注意以下几点：（1）重整反应需要500°C以上，所以灶台里记得多添点柴，火要烧得旺；（2）后续分离产品需要50米高的精馏塔，房子的挑高要留出空间，家具也最好搬空一点；（3）重整产生的氢气不要随手丢垃圾桶，可以收集起来生火炒菜，燃烧后生成的水还可以顺便煲汤，环保又好喝。有的朋友说我家没有石脑油啊……那你也可以用甲苯歧化制苯，或者乙炔三聚制苯。方法很多，你家里总得有点东西吧。有了苯之后就可以开干了！有些同学一看到苯，就会不由自主地使用傅克烷基化来得到异丁苯。
图5. 苯和氯代异丁苯的傅克烷基化
但这个方法容易出现分子内重排，从而得到你并不想要的副产物仲丁苯[8]，然后就废了。
图6. 傅克烷基化的分子重排
比较好的做法是非常刺激地使用苯和异丁酰氯在AlCl3作用下傅克酰基化，得到苯基异丙基酮。异丁酰氯大家家里可能都有，但如果你家没有AlCl3的话，可以用盐酸把你们家的铝锅溶解掉。盐酸也易得，可以买洁厕灵，或者通过提取室友呕吐的胃酸得到。
图7. 苯和异丁酰氯的傅克酰基化
这步反应没啥难度，但还是记得那句话，细节决定成败。傅克酰基化反应不能有水，手一定记得要擦干一些。下一步是把酮还原，需要肼。如果你家里恰好有火箭那就好办了，可以取一些火箭的燃料肼，进行妙趣横生的沃尔夫-凯惜纳-黄鸣龙还原反应。溶剂也很简单，就用咱们日常用的开塞露中的甘油和做碱水面包用的烧碱就行。
图8. 苯基异丙基酮的沃尔夫-凯惜纳-黄鸣龙还原
如果你家没有火箭，当然有点可惜，但也可以退而求其次选用克莱门森还原法。只需要一点锌汞合金和盐酸就可以了。
图9. 苯基异丙基酮的克莱门森还原
至此你已经成功得到了异丁基苯。如果你已经烧起来了，撑住！胜利在望，就还差三步就可以得到布洛芬了。
图10. 异丁苯制备布洛芬过程
第一步我们飞扬跋扈地使用异丁基苯和乙酸酐反应得到异丁基苯乙酮。乙酸酐可以用厨房里的醋和五氧化二磷脱水制备，易得。这一步难在溶剂是氢氟酸，腐蚀性极强，手套眼罩口罩一定戴好。第二步我们搔首弄姿地将异丁基苯乙酮用兰尼镍催化氢化，还原成醇。如果之前你是自己动手催化重整制备的苯，这时就有现成的氢气可以用了，非常方便。最后一步我们不由自主地在钯催化下加入一氧化碳反应，就可以得到布洛芬了！最好用厨房的抽油烟机打造一个通风厨，防止一氧化碳中毒或者爆炸。
这种方法叫Boots-Hoechst-Celanese合成法[9]，是目前工业界几乎最高效的。如果你从苯开始合成，大概要三天，差不多合成出来也就退烧了。
但如果你在前一阵子的囤货潮中恰好囤了异丁基苯，那就能快人一步，大概一天就能得到布洛芬，还来得及亲手治治自己。这个合成路线的原子利用率大概80%。而且最后两步都是金属催化剂反应，等你下次再发烧了，催化剂也可以重复利用。如果你吃药之前不放心自己的合成技术，可以去打个核磁看纯度，布洛芬的核磁图我放在这里[10]，供大家对照。我们一定要吃得安心，烧得放心。
图11. 布洛芬的H-NMR谱图
3. Conclusions and prospects如果你想挑战自己的动手能力，或者献爱心帮助你的左邻右舍，这里还有两条路径可供大家选择。一种是发现布洛芬药效的Boots公司最早的合成法[11]。步骤比较多，如果你发烧刚好把脑子烧得对有机化学比较兴奋，可以考虑。
图12. Boots法合成布洛芬
另一种用到大家都很熟悉的格氏试剂[12]，最大的难点就是要在无水条件下进行，现在正好冬季干燥，也是比较适合的。当然，以上都是不得已之法，祝大家最好用不上。最近发烧的朋友多，我自己也已经烧过一轮，于是索性烧中作乐，给大家分享点化学小技巧。大家记得多喝热水，祝大家早日康复！
感谢Marc老师及其师门兄弟姐妹对本文的帮助和启发！[1] 毕导. 微博[WB]. 2022.12.16. https://weibo.com/3905559211/MjPtXvy78
[2] 北京卫健委. http://wjw.beijing.gov.cn/wjwh/ztzl/xxgzbd/gzbdzcfg/202212/t20221207_2872708.html
[3] Sullivan, Janice E., Henry C. Farrar, Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics, and Committee on Drugs. "Fever and antipyretic use in children." Pediatrics 127, no. 3 (2011): e20103852.
[4] 环球时报. 为啥退烧药缺货？厂家给出这个原因[WX]. 2022.12.18. https://mp.weixin.qq.com/s/e2KGOcwoQ9i33OkG7PpT3A[5] https://en.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen[6] Ahmadi, Abbas, Marzie Daniali, Sara Kazemi, Samira Azami, and Noshin Alizade. "Synthesis of ibuprofen with modified and economical process as an NSAID drug." Journal of Applied Chemical Research 8, no. 3 (2014): 91-95.[7] Mansfield, Charles Blachford. "Untersuchung des steinkohlentheers." Justus Liebigs Annalen der Chemie 69.2 (1849): 162-180.[8] https://www.sciencesnail.com/science/synthesis-of-ibuprofen-from-benzene
[9] Elango, Varadaraj, Mark Alan Murphy, Brad Lee Smith, Kenneth G. Davenport, Graham N. Mott, and Gary L. Moss. 1991. Process for producing ibuprofen. European Union EP0284310B1, filed March 18, 1988, and issued September 11, 1991. https://patents.google.com/patent/EP0284310B1/en.[10] Mizrahi, Boaz, and Abraham J. Domb. "Anhydride prodrug of ibuprofen and acrylic polymers." Aaps Pharmscitech 10, no. 2 (2009): 453-458.[11] Ha, Min-Woo, and Seung-Mann Paek. "Recent Advances in the Synthesis of Ibuprofen and Naproxen." Molecules 26, no. 16 (2021): 4792.[12] Kjonaas, Richard A., Peggy E. Williams, David A. Counce, and Lindsey R. Crawley. "Synthesis of ibuprofen in the introductory organic laboratory." Journal of Chemical Education 88, no. 6 (2011): 825-828.