全球的希望：辉瑞研发的新冠疫苗到底管不管用？ | 循迹晓讲

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｜作者：颜方平

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人类要战胜一种传染病，最根本的是彻底阻断它的传播，当最后一个病例消失之后，这种传染病也就随之消失。

古代，人们有种人痘这种原始的方法来防治天花，但有效率并不高，相反地，接种失败的后果就是，被接种者感染了天花，并向外散播。

｜爱德华·詹纳（1749年5月17日—1823年1月26日） 图源于网络

18世纪英国医生爱德华·詹纳发展了牛痘接种术，并发明了这个与免疫有关的专有名词“Vaccination”，其中“Vacca”是拉丁语中“牛”的意思，后来的“疫苗”一词（vaccine）也以“牛”为词根。

天花最终被人类消灭，得益于现代公共卫生学术和生物科技水平，与天花一样，绝大多数古代骇人听闻的传染病，尽管有各种各样传统医学的办法去医治，但几乎都要到20世纪才被人类彻底战胜。

此后，几乎每一种传染病的出现，人类都会研制相应的疫苗来预防。

而这次全球性的新型冠状病毒，不仅具有通过呼吸道传播的特性，而且严重干扰了人类的生产生活，不管如何限制社交、封锁城市，病毒总是能够逃过人类的严防死守，在人群中继续传播。

因此，研制出防范新型冠状病毒的疫苗，是当前生物医学界最重要的任务。

｜全球进入Ⅱ-Ⅲ期临床试验的疫苗 图源于网络

自从2020年初，多个国家的11种疫苗就相继进入研究开发周期，这当中有4种疫苗来自中国的公司。身处中文信息圈中，大部分国人对国外的疫苗研发都不甚了解，只知道国内的军事医学院、康希诺、国药集团等机构研制生产的疫苗领先世界。

年中，有中资企业的员工在国内打了实验性疫苗，然后再去巴布亚新几内亚工作，却被当地禁止入境，因为当地并不了解有关疫苗的信息，担心这些疫苗的安全性，在并不富裕、医疗资源匮乏的太平洋岛国造成疫情扩散的风险。

而引起这次争端的主要原因，是疫苗试验的相关信息不透明。

作为疫苗的研发方来说，保护相关的科技和商业秘密，保护知识产权，是非常正常的。但医药类的科研，事关人类的生命健康安全，一旦应用在人身上，就必须慎之又慎，实验的方法、过程、结果都必须及时对外公布，尤其是涉及到不同国家的问题，更加不能遮遮掩掩、含糊其辞。

｜2020年12月14日，纽约皇后区，长岛犹太医学中心的米歇尔·切斯特医生为护士桑德拉·林赛（左）注射由辉瑞和BioNTech研发的新冠疫苗 美联社图片

就在大家满怀期待国产疫苗上市之时，在中文信息圈之外，辉瑞和BioNTech共同开发的疫苗也一直在稳步推进，并最终在2020年12月通过了美国食药监管局（FDA）的批准，在美国上市。

美国之前，已有四个国家的监管机构批准辉瑞新冠疫苗上市，分别是英国，加拿大，巴林和沙特阿拉伯，美国批准之后，新加坡跟进批准了辉瑞的疫苗。同时，国药集团的疫苗也已经在中东和北非等地获准上市，再考虑到迟早要上市的国内市场，免不了要有一场有关疫苗的竞争。

我们看到很多人都在为国产疫苗站台，有院士表示，辉瑞疫苗有效率达到90%以上，“国产疫苗也差不多”。

｜“美国那些东西的可靠性在我心中大打折扣” 图源于网络

著名媒体的大主编直接宣称，他本人会选择国产，因为外国防疫不力，所以美国东西的可靠性就会“大打折扣”。

甚至有网友拿接种辉瑞疫苗之后出现的过敏反应说事，直接把辉瑞疫苗称作“面瘫疫苗”，企图以此来贬低世界上几乎所有国家的药品监管机构，不知道目的是为了抬高谁还是蒙骗谁？国产疫苗的有效性到底是不是跟辉瑞“差不多”？美国“防疫不力”是不是能得出美国疫苗不可靠的结论？过敏反应又能否用来否定疫苗的有效性呢？这些都不是空口白牙随便说的，否则跟骗子也没区别了。

01

简单的灭活疫苗

研究新冠疫苗是一场国际生物技术科研竞赛。目前正在试验或者上市的疫苗多达一百多种，但这一百多种疫苗都可以主要归类到体内技术和体外技术两个大类中。

｜疫苗研发技术路线  图源于网络

体内技术又可分为病毒载体疫苗和核酸疫苗，其中病毒载体疫苗的主要实现形式有腺病毒载体疫苗和流感病毒载体疫苗，核酸疫苗的实现形式有mRNA疫苗和DNA疫苗。

体外技术则主要就是重组蛋白疫苗和灭活疫苗。目前应用于新冠疫苗研究的主要是腺病毒载体疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、灭活疫苗四种。

｜进入二三期临床的疫苗，体外：灭活、重组蛋白；体内：腺病毒载体、RNA、DNA两大类 图源于网络

先说灭活疫苗。顾名思义，灭活疫苗是培养病毒，再将其杀死，变成没有毒性的病毒体，打入人体之后刺激人体免疫系统产生抗体，实现免疫。灭活疫苗是最传统的疫苗技术，国药集团的新冠病毒疫苗就是灭活疫苗。灭活疫苗的优点是制备方法简单快速，安全性比较高，它是应对急性疾病传播通常采用的手段，我们常见的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。

｜一支乙肝灭活疫苗 图源于网络

但是灭活疫苗的缺点也是显而易见的，它需要大剂量接种，而免疫期却比较短，时间久了以后，或者病毒变异以后，原来接种的灭活疫苗就不起作用了。

同时，灭活疫苗还有可能造成抗体依赖增强效应，即一些不理想的抗体可以增强病毒感染能力，甚至协助病毒进入原先无法进入的细胞，进而导致病毒大量复制或免疫细胞应答异常，最终使感染者病情加重，导致组织病理损伤。

出了严重不良反应之外，灭活疫苗还面临着生产能不足的窘境。

因为灭活疫苗本质上是病毒，它需要在人工环境中大量培养病毒，才能制作成疫苗。限于病毒繁殖的特性，灭活疫苗每年只能批量生产数千万支，而中国有十多亿人，全球有几十亿人，如果都指望灭活疫苗来免疫，恐怕很多人十年都无法等来疫苗。

｜对于巴铁来说，中国疫苗确实是最优的选择 图源于网络

巴基斯坦和一些非洲国家，可以优先得到国药集团的灭活疫苗供应，甚至比国内更早、更快，难怪巴基斯坦制药商协会前主席乌雷曼在接受德国媒体采访时表示，“中国是最好的选择”。

但巴基斯坦医疗协会的沙若对德国媒体表示，巴基斯坦当局没有公布试验结果，这也让人们对疫苗的安全性和有效性表示担忧。

02

难说成功的腺病毒载体疫苗

腺病毒载体疫苗是以腺病毒作为载体制作的疫苗。

腺病毒是一种没有外包膜的二十面体双股脱氧核糖核酸病毒，脱氧核糖核酸就是DNA，因此腺病毒是一种DNA病毒，而冠状病毒是RNA病毒。将腺病毒改造，作无害化处理，装入新冠病毒的S蛋白基因，就可以制成腺病毒载体疫苗。

虽然人体接种疫苗之后接触到的并不是冠状病毒，但人体的免疫记忆针对的是冠状病毒中S蛋白与人体细胞的作用，只要人体细胞被无害的含S蛋白的腺病毒侵入过一次，就可能产生抗体。

｜ 图源于网络

腺病毒载体疫苗制作方法简单，研制周期短，是世界上比较成熟的技术。

这种疫苗最大的问题在于，如果人曾经感染过腺病毒，体内就已经产生了可以中和腺病毒的抗体，因此装载了S蛋白的腺病毒载体疫苗就很可能在S蛋白与人体细胞发生作用之前，就受到人体本来就存在的对抗腺病毒的抗体攻击，因而导致疫苗无效。

这个过程被称为“预存免疫”。一般来说，经过无害化处理的腺病毒是比较安全的，不容易引起不良反应，也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

因为腺病毒载体疫苗的技术非常成熟，几乎没有什么难度，几年前国内团队就曾以腺病毒载体的形式，在半年内就制备出了埃博拉病毒疫苗。不过由于埃博拉病毒没有长时间在人群中传播，这种疫苗的有效性并没有得到充分检验，疫情结束后也就被束之高阁了。

开始新冠病毒疫苗研制之后，国内的陈薇团队与康希诺合作，继续研制腺病毒载体的新冠病毒疫苗。与此同时，开展腺病毒载体疫苗研究的有英国的阿斯利康和美国的强生。

但是阿斯利康和强生的疫苗，都在三期临床试验阶段被叫停。

一般来说，一期临床主要用来证明疫苗的安全性，二期临床试验继续保证安全性，兼顾疫苗的有效性，需要检测抗体能不能产生、产生多少、什么时候产生、持续多长时间等。三期临床试验就要在疾病流行区域，通过大量的人群接种，观察到底有没有实质上的保护效果。

根据一些传闻，强生和阿斯利康的疫苗试验暂停的原因是志愿者出现了难以解释的疾病，但这些说法受到了研发方的否认。

｜研发腺病毒载体疫苗的四家 图源于网络

康希诺的研究人员认为，强生和阿斯利康选用的载体是黑猩猩的腺病毒，是有可能因为人体不适应而引发强烈的免疫反应，而陈薇团队使用的是人体腺病毒，相对可能更加安全。

但根据前文所述，强生和阿斯利康之所以选用黑猩猩的腺病毒，是为了防止“预存免疫”导致疫苗无效，而康希诺使用了人体腺病毒，是否会因此而影响有效性呢？出于各种难以言说的原因，我们无法获取独立、可信的数据来做出判断。

至于产能的问题，康希诺已经表示，腺病毒载体疫苗年产能在1亿支上下，而国药集团的灭活疫苗将规划在明年扩大生产线，达到2-3亿支，因此腺病毒载体疫苗的产能也是比较低的，不过1亿支的水品已经足够供应一些友邦了。

03

少受关注的重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗的原理与腺病毒载体类似，即从病毒中提取出最有可能侵入人体的S蛋白，注射到人体，刺激人体产生免疫反应。

比较成功的重组蛋白疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。

因为高质量高纯度疫苗蛋白的生产技术已经十分成熟，重组蛋白疫苗看似是一条可以大规模生产疫苗的技术路线。在产能的问题上，要远远优于灭活疫苗和腺病毒载体疫苗。

｜重组蛋白疫苗的一般流程 图源于网络

蛋白有多种多样的组成方式，S蛋白只有正确地组织成类病毒样颗粒才具有生物学活性，并被人体免疫系统识别，类似于让S蛋白“表达”出本身的特性，在生物学上被称作“表达系统”。

而重组蛋白疫苗的缺点是难以找到好的表达系统，重组蛋白的抗原性受到所选用表达系统的影响，会产生不一样的免疫效应，因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择。所以，重组蛋白疫苗的免疫原性不高是一个普遍的问题。

世界上有多个团队都在研制重组蛋白疫苗。法国制药巨头赛诺菲就是用了重组蛋白技术研发疫苗，并被寄予厚望，但疫苗的研发在后期遭到了阻碍。

｜赛诺菲和葛兰素史克公司合作研制的新冠病毒疫苗推迟上市 图源于网络

推迟上市的主要原因就是他们的重组蛋白疫苗未能在老年人中产生强烈的免疫反应。而中科院与智飞生物合作研发的重组蛋白疫苗已经于11月18日在国内启动三期临床试验，实验结果显示，疫苗有很好的安全性和免疫原性。

不解的是，除了最传统的灭活疫苗之外，目前使用更新技术研究的疫苗，只要国内和国外都同时存在研究的，国内的进展和实验结果都是“安全”、“有效”，而国外却不是安全性有问题，就是有效性有问题。

但不管是国内还是国外，结果都一样，那就是尚未上市。那么国内所宣传的“安全”、“有效”和国外宣布的“暂停”、“推迟”其实并没有实际区别。

04

已经上市的mRNA疫苗

灭活疫苗是最传统的第一代疫苗技术，而基因工程疫苗则是第二代疫苗技术，包括了腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗等。而核酸疫苗则是第三代疫苗技术，在新冠疫苗当中，mRNA疫苗就属于第三代最新的核酸疫苗。

传统疫苗技术，不管是灭活还是基因工程，其本质都是向人体内注射病毒的变体，或是病毒的“尸体”（灭活），或是带有入侵人体主要构件的病毒体（腺病毒载体），或是直接注射入侵人体的主要病毒构件（重组蛋白）。

｜mRNA在真核细胞中的交互作用。Pre-mRNA经由转录被创造出来；在经过增加5'端帽、剪接和加上多聚腺苷酸尾链之后成为mRNA，被运送到细胞质，然后由核糖体进行翻译产生蛋白质。图源于网络

新型的mRNA疫苗则不同。

mRNA又称信使RNA，它由DNA转录而来，是RNA聚合酶从DNA中复制一段信息到mRNA中。mRNA与细胞接触后，再把它带有的信息转录到细胞中。

mRNA疫苗带有病毒的某种信息，进入人体后，会在人体细胞中转录，让人体细胞制造出一种蛋白质或者蛋白质片段，从而触发人体的免疫反应。

当真正的病毒进入人体，这种产生抗体的免疫反应可以保护人体免受感染。

根据以上原理，mRNA疫苗相当于可以给人体细胞提供一种“指导”，使其能够制造一种无害的“刺突蛋白”。这种刺突蛋白存在于新冠病毒表面。当mRNA疫苗注射入人体后，就把指令（mRNA）输送到细胞内部，细胞会利用它们来制造蛋白质片段。蛋白质片段形成后，细胞会分解指令并摆脱它们。

细胞将蛋白质片段显示在表面后，人体免疫系统认识到这种蛋白质不属于正常的人体细胞，便会建立免疫反应和制造抗体。

｜截止11月16日的临床试验参与者信息汇总 图片来源于辉瑞官网

根据mRNA疫苗的优良特性，首先它不会像灭活疫苗一样，一旦灭活失败就可能让人感染新冠病毒，其次mRNA疫苗也不会像腺病毒载体疫苗一样，因为人体可能已经识别了腺病毒而产生“预存免疫”，最后，mRNA也不存在蛋白表达体系选择的问题，不需要苦苦寻找一种有效的表达体系让S蛋白能够被人体识别。

鉴于mRNA疫苗的优良特性，它是目前为止最优秀的新冠疫苗。

虽然法国赛诺菲在重组蛋白疫苗研发方面失败了，但他们也正在研发mRNA疫苗，同时，美国辉瑞和德国拜恩泰科（BioNTech）合作研发的疫苗，以及Moderna等团队和公司所研制的疫苗，都属于mRNA疫苗。

mRNA疫苗也不是没有缺点，它在正常的保存环境下只能保存数天，辉瑞的疫苗如果要远距离运输、长期保存，必须在零下70度的环境中才能保存六个月。

Moderna公司也在开发mRNA疫苗，他们已经表示比辉瑞的保存条件更简单一些，只需要零下20度，但目前moderna公司的疫苗尚未被批准上市。

｜11月14日，在美国法警的护送下，首批由辉瑞美国密歇根州卡拉马祖工厂生产的新冠疫苗开始转运，通过UPS与联邦快递进行运输。 图片来源于网络

中国目前还没有掌握mRNA疫苗的相关技术，所以无法开展此类疫苗的应用试验，只有一些高校正在开展实验室研究。

国内的媒体早在半年前就断言，“这种疫苗的技术太新了，还没有成功先例，所以也不知道研发过程中前方哪里可能有坑！从产业角度看，虽然其生产工艺本身并不复杂，但全球多数国家该领域基础比较薄弱，尚未形成稳定可控的大规模生产供应链。所以它的缺点是：无成功先例，多数国家无法大规模生产，可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。”

｜那些国家注射新冠疫苗免费或费用极低？ 图片来源于网络

然而，半年后辉瑞的成功让国内媒体哑口无言，不仅成功了，而且价格并不贵，西方国家都免费为本国国民提供这种疫苗，并已经计划向相对贫穷的国家提供援助。

不过像巴基斯坦这样的国家，由于得到了邻国疫苗的优先供应，可能并不需要西方国家的援助，也为西方国家省下了一大笔钱。

05

“面瘫疫苗”从何而来？

正是由于辉瑞疫苗的先进性、有效性、安全性、便利性独步全球，已经领先了其他国家疫苗一个时代，很多人都坐不住了，不愿意接受这个事实，或者不想让国内的网民了解这个事实。

他们开始大规模炮制不真实的信息，企图对辉瑞疫苗进行贬低和污名化。

｜某主编的嘴上功夫确实厉害  图片来源于网络

前有著名专家说，辉瑞疫苗有效性在90%以上，“中国疫苗也差不多”，后有著名主编赤膊上阵，直接宣称他自己会选择本国疫苗。

而更多的“网友”自发在网上开展污名化活动，把辉瑞疫苗称作“面瘫疫苗”“扩大样本”“给老佛爷试药”。

｜微博环X时报官方账号下的评论  图片来源于网络

原来，辉瑞疫苗获准上市之前，在接种的人当中有人发生了过敏反应。具体的数据，辉瑞已经全部对外公布。

首先，疫苗的保护率达到95%。其次，被试验对象的不良反应主要有疲倦、头痛、发冷、关节疼痛、发烧等。具体数为：63％的试验对象有疲倦，55％有头痛，32％有发冷，24％抱怨关节疼痛，14％有发烧。

另外，美国FDA披露的辉瑞疫苗临床试验中，疫苗组21720名志愿者出现了4例面瘫（都是贝尔面瘫，一种最常见的面瘫），安慰剂组21728名志愿者无人得病。

｜  图片来源于网络

好在，4人都在3周内康复了，没有留下后遗症。美国FDA表示，疫苗组中报告面瘫的发生率，与一般人群中的背景发病率一致，目前尚无明确的因果关系证据，但还将密切关注事件进展。

目前，人类还没有明确面瘫的发病机制，一般认为可能与病毒感染有关，病毒不会直接损伤神经，而是通过某种免疫机制使神经出现脱髓鞘病变，让人出现感觉异常和瘫痪。

由于这4例面瘫的发病率（0.18%）与正常人群的面瘫发病率相当，没有证据证明面瘫的发病与注射mRNA疫苗有关，且这四例都是可逆的，目前都已经恢复。

而一些人把辉瑞疫苗污名化为“面瘫疫苗”，不仅显得道德素质十分低下，更显得十分无知。辉瑞疫苗进入市场之后，英国出现了两例不良反应，但并不是面瘫，而是皮疹、呼吸困难和血压下降等。

｜有过敏史的民众，暂时不要接种疫苗  图片来源于网络

这两位患者都有严重的过敏史，并随身携带肾上腺素注射器应急。在无过敏史的健康人中，目前还没有出现过敏反应的病例。尽管如此，出于对患者负责，专家还是呼吁有过敏史的人暂时不要打疫苗。

除了污名化辉瑞疫苗以外，国内有部分文章称，“在辉瑞疫苗试验期间有六名受试者死亡。”

事实上，在辉瑞疫苗的临床试验期间确实有六人死亡，但其中只有两人在受试组，一人在第二剂疫苗接种62天后死于心脏骤停，另一人在第一剂疫苗接种3天后死于动脉硬化。四人在安慰剂组，一人死于心肌梗塞，另一人死于出血性中风，其余两人死因未知。

｜国内相关报道  图片来源于网络

FDA认为这些死因均为同年龄段中发生率相似的正常事件，与疫苗无关。

有科学常识的人都知道，一种药物的试验，不出现不良反应是绝不可能的，除非是中成药，不良反应都是“尚不明确”，这也被人广泛误解为中药“副作用小”。

在辉瑞疫苗的研制过程中，临床试验的数据、结果全部都公开透明，这本身就是对疫苗安全的重要保障，也正因为如此，多个国家都选择信任辉瑞疫苗，国内也一定会引进这种疫苗，凡是希望通过打疫苗的办法获得免疫，同时又对自己的身体高度负责的人，辉瑞疫苗是一个优良的选项。

而对国内的重组蛋白或者腺病毒载体疫苗来说，目前能搜索到的中文报道，全部都是“无一例不良反应”。

在药物试验中，即使打了安慰剂，也有可能出现不良反应，不用说打的是让人体起免疫反应的疫苗了，关于无一不良反应的报道，也都不是官方公布的试验数据，这样的报道，您敢信吗？

结语

疫情爆发后，全世界多个国家的机构开展了一场疫苗竞赛。很多机构都选用了曾经已经取得成功的成熟技术，如灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗等。

但种种研究表明，除了灭活疫苗有效之外，另外两种路径研制的疫苗，其有效性和安全性都要打一个大大的问号。

所以国内目前上市的也只有国药集团生产的灭活疫苗。但灭活疫苗最大的缺点就是产能不足且免疫时间短，也无法对抗病毒的变异，这决定了灭活疫苗大概率不是最终解决方案。

mRNA疫苗是一种比较新的技术，人类虽然已经研究了几十年，但在辉瑞和biotech合作研发的新冠疫苗上市之前，从来没有一款mRNA疫苗面世，这足以证明研制mRNA疫苗的困难程度，远不是早已有成熟技术的灭活疫苗、重组蛋白疫苗或者腺病毒载体疫苗能比。

求稳、求快，使用成熟技术，固然是一种路径，比如灭活疫苗就是很好的成功例子，但是科技创新不能一味求稳、求快，鼓励创新就要有耐心、有恒心、放宽心。

最后，采用前途未知的新技术，即使在疫苗竞赛中落在后面，并不是什么丢人的事；而用成熟技术拿了第一，也不是什么值得自豪的事。

而在疫苗研制阶段，有竞争和对抗情绪的双方不要陷入“比赛”“分个高下”的桎梏中。疫苗管不管用，安不安全，打疫苗需要付出多大代价等等这些问题，才是你我应该关注的焦点。

（END）

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