​Nature 重磅：新发脑胶质瘤疫苗初见成效，瞄准肿瘤「阿喀琉斯之踵」

胶质瘤，顾名思义，是一种由神经胶质细胞恶化发展而来的中枢神经系统肿瘤，是目前发病率最高的原发性颅脑肿瘤。据美国脑肿瘤注册中心（Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS）统计，胶质瘤约占所有中枢神经系统肿瘤的四分之一，占所有颅脑恶性肿瘤的 80%。

胶质瘤具有侵袭性生长的特点，虽然手术治疗仍是首选，但难以根治，很容易复发。手术联合放疗及替莫唑胺为主的化疗是目前临床上主要的治疗方案，但是效果并不理想。

自 2008 年 Parsons DW 教授在胶质母细胞瘤中首次发现异柠檬酸脱氢酶－1（isocitrate dehydrogenase，IDH1）突变以来，IDH1 突变的影响及意义逐渐成为了脑胶质瘤的研究热点。许多科学家以 IDH1 为靶点，通过肿瘤疫苗、细胞疗法等免疫治疗方式，以期在脑胶质瘤的治疗中取得突破 [1]。

2021 年 3 月 24 日，来自德国海德堡的 Michael Platten 团队研制出了一种靶向 IDH1 突变的肿瘤疫苗（IDH-vac）。这种肿瘤疫苗可以在患者体内有效激活抗肿瘤免疫应答反应，发挥抗肿瘤效应。该成果以 A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma 为题发表在最新的 Nature 上 [2]。 

图片来源：Nature

研究内容：

这是一项靶向 IDH1R132H 的多肽疫苗治疗 III-IV 级（WHO 分级）胶质瘤的安全性、耐受性和免疫原性的多中心 I 期临床研究（NCT02454634）。研究人员筛选了 44 名患者，其中 32 名患者入组参与了临床试验并接受了 IDH-vac 治疗。

在这 32 名患者中，男性 20 例 (62.5%)，女性 12 例 (37.5%)，平均年龄 (40.4±8.95) 岁。根据患者在入组前接受的标准治疗 (SOC)，试验人群被分成三个治疗组 (TG1-TG3)：单纯放疗 (RT，TG1)，单独使用 TMZ 进行三个周期的化疗 (mono-TMZ，TG2) 或联合放化疗联合 TMZ (RT+cTMZ，TG3)。大多数患者在接种 IDH1 疫苗前同时接受放化疗和 TMZ 治疗 (n=23，71.9%)，3 例 (9.4%) 接受 TMZ 治疗，6 例 (18.8%) 接受单纯放疗。

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研究人员给 32 名患者进行了 IDH1-vac 疫苗治疗，未观察到系统限制性毒性 (RLT)。32 名患者中有 29 名 (90.6%) 出现了与治疗相关的不良事件，均不严重。1 名患者 (3.1%) 发生了与治疗相关的严重不良事件，21 例患者发生了 IDH1-Vac 可能相关的不良事件，主要表现为注射部位硬化或红斑。

因此，IDH1-vac 疫苗是安全可耐受的。

在免疫原性分析集（IDS）的 30 名患者中，28 名 (93.3%) 表现出 IDH1-VAc 诱导的免疫应答。其中，26 名患者观察到 IDH1-vac 诱导的 T 细胞免疫反应，28 名患者观察到跨越多个人类白细胞抗原 (HLA) 等位基因的 B 细胞免疫反应。但是还有 2 名患者 (6.7%) 既没有出现 T 细胞免疫反应，也没有出现 B 细胞免疫反应。

因此，IDH1-vac 疫苗可以有效诱导机体产生 IDH1 特异性的免疫应答反应，提示新抗原 IDH1（R132H）具有良好的免疫原性。

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在疗效方面，患者的总体反应率（overall response rate，ORR）为 84.4%(27/32 例)。在随访分析中，3 年 PFS 和 OS 比率分别为 63% 和 84%。接受了疫苗治疗但未出现免疫应答的 2 名患者在 2 年内出现了疾病进展，而有免疫应答组的 2 年 PFS 率为 82%。

因此，IDH-vac 疫苗可以显著延长患者的无疾病进展时间和生存时间。

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值得一提的是，在临床试验期间，假进展是比较常见的一个现象。32 名接受疫苗治疗的患者中，有 12 名 (37.5%) 出现假进展 (PSPD)。脑成像结果提示，这些 PSPD 病灶内存在炎症反应，这可能与 IDH1-VAc 诱导的外周免疫反应的发生有关，并仅限于短暂或持续的 T 细胞免疫反应的患者；在无应答的患者中没有检测到 PSPD。

进一步研究分析发现，PSPD 与任何评估的肿瘤固有分子标志物无关，例如拷贝数变异负荷 (CNV-L)、甲基化类别、CDKN2A 或 CDKN2B 缺失状态、外周免疫细胞亚群的频率或外周 T 细胞克隆类型的改变等。12 名 PSPD 患者中有 7 名患者 (58.3%) 的肿瘤依然保持稳定，中位随访时间为 53.1 个月。

因此，肿瘤假进展可能是 IDH1-VAc 诱导的外周 T 细胞免疫应答反应所致，也可能预示着这类患者具有更好的预后。

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在所有出现 PSPD 的患者中，只有 ID08 患者接受了病灶切除。研究人员从切除的病灶中分离出浸润性白细胞（LILs）后通过体外 IFN-γ ELISPOT 实验分析后发现，这些 LILs 中存在 IDH1 (R132H) 反应性 T 细胞。进一步分析后发现，这些 IDH1 (R132H) 反应性 T 细胞可能是 CD4+T 细胞。

单细胞测序 (scRNA-seq) 结果显示，患者 ID08 的 PSPD 病灶中发现了三组 CD4+T 细胞：调节性 T 细胞、活化的 CD40LG+CD4+T 细胞和 CXCL13+CD4+T 细胞。有研究报道，CXCL13+CD4+T 细胞对抗肿瘤免疫很重要。再结合 TCR 测序结果，研究人员发现 CD40LG+CD4 + 和 CXCL13+CD4+T 细胞簇都由一个 TCR 控制，即 TCR14。TCR14 是 CD4 + 单个 T 细胞谱系中第四丰富的 TCR，而前三位丰富的 CD4+TCR (TCR11-13) 主要表达在调节性 T 细胞上。患者 ID08 在接受 IDH1-Vac 疫苗治疗后，其 PSPD 病灶中 TCR14 的含量是该患者外周血的 50.6 倍。

因此，这些结果表明 IDH1-Vac 疫苗可以诱导 IDH1 (R132H) 特异性 TH 细胞的克隆性增殖，并且这些细胞可以浸润到病灶中。

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研究意义：

虽然研究团队的 Michael Platten 教授说：「在没有对照组的情况下，我们不能从这项早期研究中得出任何关于疫苗效力的进一步结论。」但是，这项 I 期临床研究的结果已经初步证实了这种靶向新抗原 IDH1（R132H）的肿瘤治疗性疫苗的安全性、耐受性和有效性，提供了开发一种更有效、更长期地抑制这些肿瘤的治疗方法的潜力，给广大脑胶质瘤患者带了希望的曙光。在这项后续研究中，该团队将 IDH1-vac 疫苗与检查点抑制免疫疗法结合起来。

除此之外，这项研究也给了我们很多启示：

（1） 新抗原贵在质量，不在数量。与其他新抗原疫苗采用的「肽海战术」（很多新抗原多肽混合起来）不同，IDH1-vac 疫苗只有一个新抗原 IDH1（R132H），并且取得了不错的效果。

免疫治疗的大牛 Steven A. Rosenberg 教授曾经利用 TCR-T 细胞疗法，靶向新抗原 KRAS（G12D）治疗了一名转移性结直肠癌患者，在输注了新抗原 KRAS（G12D）特异性 TCR-T 细胞后，患者肺部的所有 7 个转移病灶全部消退 [3]。由此可见，新抗原为基础的治疗，贵在新抗原的质量（免疫原性），而不在数量。当然，单一靶点导致免疫逃逸的可能性也大大增加。

（2） 除了 CD8+T 细胞外，CD4+T 细胞的作用也不可忽视。一提起抗肿瘤的 T 细胞免疫应答，我们常常第一反应就是 CD8+T 细胞介导的细胞毒性作用。然而，越来越多的研究表明，CD4+T 细胞的作用同样非常重要 [4]。

（3） 疫苗治疗的疗效评估需要有新的评价方式。我们看到在本研究中，有三分之一以上的患者（12 名，37.5%）出现假进展，然而进一步研究发现，这可能是疫苗引起的炎症反应。后续研究也证实了假进展的患者可能具有更好的预后。因此，对于疫苗治疗的疗效评估，我们应当慎重，不能一看到疾病进展就立即判处「疫苗无效」，应该给疫苗更多的耐心和时间，让子弹飞一会儿。

本周推荐：

参考文献: 

[1] Han S et al. IDH mutation in glioma: molecular mechanisms and potential therapeutic targets. Br J Cancer. 2020 May;122(11):1580-1589. doi: 10.1038/s41416-020-0814-x.

[2] Michael Platten et al. A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma. Nature, 2021, https://www.nature.com/articles/s41586-021-03363-z.

[3] Tran E, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262. doi: 10.1056/NEJMoa1609279.

[4] David Y.Oh et al. Intratumoral CD4+ T Cells Mediate Anti-tumor Cytotoxicity in Human Bladder Cancer. Cell. 2020 Jun 25;181(7):1612-1625.e13. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.017.

题图来源：站酷海洛 Plus

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