阿尔茨海默病致病机理新突破！Nature 论文揭示免疫细胞的新作用

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的神经退行性疾病。由于神经元不可逆地走向死亡，患者会出现渐进性的认知功能衰退和大脑萎缩，丧失记忆与行为能力。

尽管出现症状时患者往往已经步入老年，但早在 15～20 年前，阿尔茨海默病的「种子」就已种下。在这个临床前期阶段，淀粉样蛋白（Aβ）开始沉积形成斑块，但大脑健康未受到明显影响。而当疾病进入第二阶段——症状期，Tau 蛋白聚集形成神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles, NFT），这个过程与神经元死亡和大脑萎缩发生的时间高度重合。

为什么神经元死亡与神经纤维缠结相关？人体的免疫系统在神经元死亡和脑萎缩的过程中扮演着怎样的角色？这些问题至今仍然困扰着研究人员。

近日，在一项发表于《自然》（Nature）的研究中，华盛顿大学医学院的科学家们揭示了小胶质细胞（Microglia）如何与 T 细胞「合作」，共同驱动神经退行性病变。

论文第一作者陈晓颖博士介绍道，该研究揭示了神经免疫微环境在阿尔茨海默病中的作用机制，探索了神经受损的原因，为神经退行性病变的干预提供了全新的视角和手段。

近年来，免疫系统在阿尔茨海默病进程中的作用开始受到关注，其中小胶质细胞更是得到了深入研究。小胶质细胞是中枢神经系统的一类重要细胞，参与发育、学习与记忆、神经退行性疾病等生理与病理过程。在 Aβ 斑块积聚的过程中，小胶质细胞的激活起到吞噬细胞碎片或清除 Aβ 的作用；而伴随着 Tau 蛋白的积聚，小胶质细胞的功能被进一步激活。

然而，在 Tau 蛋白聚集阶段与 Aβ 阶段相比，小胶质细胞会发生什么样的分子细胞学以及功能变化？小胶质细胞属于固有免疫应答的范畴，在神经退行性病变情况下，中枢神经系统是否存在获得性免疫应答？如存在，其生物学作用是什么？固有免疫应答和获得性免疫应答之间是否存在相互作用？在 Immunity 约稿综述中，陈晓颖博士提到了阿尔茨海默病研究中存在的关键科学问题。这项最新研究回答了这些问题。

为了揭示免疫细胞在神经退行性病变中的作用，最新论文分析了 Aβ 和 Tau 两种阿尔茨海默病小鼠模型。通过分析 Aβ 和 Tau 两种阿尔茨海默病小鼠模型中的免疫细胞，研究团队惊奇地发现在脑萎缩的 Tau 阿尔茨海默病小鼠模型海马、梨状皮层等脑区，除了小胶质细胞发生显著变化外，以 T 细胞为代表的获得性免疫细胞同样大量富集在神经纤维缠结神经元周围，并且和脑萎缩显著正相关。

▲在 Tau 阿尔茨海默病模型中，T 细胞大量富集在神经纤维缠结神经元周围，并且和脑萎缩显著正相关。（图片来源：参考资料 [1]）

APOE 是阿尔茨海默病的重要风险基因，在带有 AD 高风险亚型 APOE4 的小鼠大脑中，T 细胞含量更高。另外，在 APOE 敲除之后，T 细胞减少，小胶质细胞的激活减弱。这些结果证明 APOE 在神经免疫应答中起到重要作用。此外，阿尔茨海默病患者的大脑样本同样证实，T 细胞的浸润与神经纤维缠结及阿尔茨海默病严重程度正相关。

研究发现，小胶质细胞和 T 细胞存在正反馈作用，两者协同工作，形成了促进神经元损伤的炎症环境。小胶质细胞将血液中的 T 细胞招募至大脑中并激活；而 T 细胞表达的干扰素 γ 进一步促进小胶质细胞的促炎症效应。

接下来，研究团队通过化学手段清除小胶质细胞或是利用中和抗体清除 T 细胞，打破异常的固有免疫应答和获得性免疫应答，这时脑实质中的 T 细胞大幅减少，Tau 阿尔茨海默病小鼠模型的脑萎缩、神经纤维缠结病理变化、小胶质细胞的活化以及动物的学习记忆均显著改善。

▲干预固有免疫应答和获得性免疫应答, 脑实质中 T 细胞的数量显著下降，Tau 阿尔茨海默病模型小鼠的病理表型和学习记忆能力显著改善。（图片来源：参考资料 [1]）

此前有研究在阿尔茨海默病和其他 Tau 蛋白病患者的大脑中观察到了 T 细胞数量的增加，但这些细胞是否会导致神经病变仍然未知。

最新研究首次揭示了获得性免疫应答与固有免疫一样，是中枢神经系统免疫应答中不可或缺的组成部分。更重要的是，研究还同时揭示，固有免疫和获得性免疫组成的异常免疫应答是神经纤维缠结导致神经元死亡和脑萎缩的核心驱动力，干预这一异常免疫应答中的任何一个环节，将有望能延缓或逆转 AD 晚期病理改变。

本研究受到了华盛顿大学医学院 Jonathan Kipnis、Marco Colonna、Maxim Artyomov 和同济大学章小清课题组的大力支持。陈晓颖博士即将成立神经免疫课题组，继续从事神经免疫在学习记忆与疾病中的作用机制以及疾病治疗策略的探索。欢迎感兴趣的研究者联系，一起倾听神经系统与免疫系统的对话，寻找疾病治疗的有效策略。邮箱：[e-mail]/[e-mail]

参考资料：

[1] Chen, X., Firulyova, M., Manis, M. et al. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

[2] Discovery of T cells' role in Alzheimer’s, related diseases, suggests new treatment strategy. Retrieved March 8th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/981834

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