多吃这种氨基酸，就能延缓衰老？厦大研究找到驱动衰老的关键因素

导读

衰老是机体生理功能的渐进式和全面退化，最终导致生命结束，是一个相当复杂的生物学过程，它的发生发展与多种老年退行性疾病密切相关，诸如阿尔茨海默病、糖尿病等。在大脑中，下丘脑被认为是衰老过程的关键中枢区域。具体而言，下丘脑腹内侧核（VMH）中的神经炎性 IKKβ/NF-κB 信号通路被定义为全身衰老的调节器。

NF-κB 的经典或非典型激活对于下丘脑炎症的发生、维持和发展都至关重要。2018 年，厦门大学神经科学研究所张杰教授团队在 Neuron 发表文章，发现 Menin 能够通过抑制 NF-κB-p65 的转录活性，进而抑制炎症通路的激活，是抑制神经炎症的关键因素。该研究团队在此基础上提出科学假设：Menin 可能是 VMH 中衰老相关神经炎症的上游分子。

2023 年 3 月 17 日，该团队在 Plos Biology 杂志上发表题为 Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline 的文章，他们发现，下丘脑的 Menin 蛋白表达随衰老进程而逐渐下降，影响了机体的代谢稳态和 D-丝氨酸的合成，进而导致衰老进程的加速和认知功能障碍。研究还发现在下丘脑回补 Menin 蛋白或在饮食中添加 D-丝氨酸可以显著改善年老小鼠的衰老表型和认知障碍。

这一研究揭示了以前未知的生理衰老驱动因素，并表明补充简单的氨基酸可能会减轻一些与衰老相关的变化。

图片来源：Plos Biology

主要研究内容

下丘脑中的 Menin 减少会加速全身衰老

研究人员首先检测了幼鼠和老年小鼠脑 7 个区域内 Menin 的变化趋势，发现随着年龄的增长，下丘脑 Menin 的下降最为显著，同时伴随着下丘脑神经炎症的增加。进一步的检测发现，Menin 仅在老年小鼠大脑的 VMH-SF-1 神经元中表达明显降低，而在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达变化并不明显。这些结果表明，Menin 在 SF-1 神经元中的功能可能与衰老密切相关。

为了了解 Menin 减少与下丘脑神经炎症和全身衰老的潜在相关性，他们构建了条件性敲除小鼠（ScKO）。结果发现，SF-1 神经元 Menin 敲除小鼠 VMH 神经炎症增加，并表现出不规则的代谢昼夜节律，食物和水摄入量增加，体重增加。此外，与对照动物相比，ScKO 小鼠的寿命在雄性和雌性小鼠中都显著降低。

图片来源：Plos Biology

ScKO 小鼠还表现出与衰老相关的表型，包括肌肉纤维大小、骨量、皮肤厚度、尾腱胶原蛋白交联、时钟基因表达、心室肌肉厚度增加和 DNA 甲基化水平，并且其认知能力明显下降，出现了学习障碍。通过电生理检测，他们发现 ScKO 小鼠的 VMH SF-1 神经元与对照组小鼠相比，自发兴奋性突触后电流 (sEPSC)  和微小兴奋性突触后电流 (mEPSC)  的振幅和频率均降低。

图片来源：Plos Biology

Menin 缺乏会导致下丘脑代谢紊乱

为了更深入地了解 VMH 中 Menin 缺失如何调节系统衰老，他们进行了代谢组学的检测。将 ScKO 小鼠的 VMH 与对照组进行比较，结合靶向代谢组学，发现在 ScKO 小鼠中显示了 D-丝氨酸合成途径的变化。此外，老年个体血清中 D-丝氨酸水平也显著降低。

D-丝氨酸从头合成由磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）、磷酸丝氨酸转氨酶（PSAT1）、磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）和丝氨酸消旋酶（SRR）催化，它从 3-磷酸甘油酸转化为 3-磷酸羟丙酮酸开始，由丝氨酸合成的第一个限速酶 PHGDH 催化。

研究人员发现，下丘脑 Menin 的缺失影响了机体的代谢稳态，并通过表观遗传学调控作用，影响了 D-丝氨酸合成路径中第一步限速酶 PHGDH 的转录，从而影响了 D-丝氨酸的水平。更重要的是，老年小鼠过表达 Menin 后，下丘脑 D-丝氨酸水平也升高。

图片来源：Plos Biology

恢复下丘脑中的 Menin 可以改善衰老

随后，他们通过注射 AAV 的手段恢复了 VMH 中 Menin 的表达。结果发现，上调老年小鼠（20 月龄）VMH 中的 Menin 可成功延长小鼠寿命。当注射 AAV 30 天后，Menin 过表达则可显著逆转全身衰老表型，包括皮肤厚度、骨量和尾腱胶原交联。值得注意的是，VMH 中 Menin 的过表达也显著改善了其他与衰老相关的表型，如炎症水平、不规则的代谢昼夜节律和食物摄入，并且显著改善了老年小鼠的整体行为表现，包括受损的学习、认知和平衡活动。

图片来源：Plos Biology

补充 D-丝氨酸可减少 ScKO 小鼠的认知能力下降

ScKO 小鼠表现出认知障碍，提示海马神经元功能可能存在失调。通过检测，他们发现 ScKO 小鼠海马中 D-丝氨酸水平较对照组显著降低。同时，在 VMH 中过表达 Menin 可显著增加 20 月龄小鼠海马 D-丝氨酸水平。

更加有意思的是，外源性补充 D-丝氨酸可挽救 10 个月大的 ScKO 小鼠或 22 个月大的小鼠的认知缺陷和代谢障碍。因此，D-丝氨酸减少在认知能力下降中起着重要作用，而补充 D-丝氨酸可以减轻 ScKO 小鼠和老年小鼠的认知能力下降。

图片来源：Plos Biology

结语

综上所述，本研究首次发现下丘脑中 Menin 表达的下降可能是衰老的驱动因素，导致机体出现系统性衰老表型和认知功能障碍，因此，Menin 水平可指示衰老状态，并可作为抗衰老靶标，而 D-丝氨酸可被认为是一种潜在的治疗认知功能障碍的候选代谢物。

他们首先观察到下丘脑的 Menin 蛋白表达随着年龄的增长而逐渐下降。为了探索这种下降的影响，他们使用条件性敲除小鼠，抑制了下丘脑 SF-1 神经元中的 Menin 水平，并发现年轻小鼠中 Menin 的减少会导致下丘脑神经炎症的增加，衰老相关的表型包括骨量和皮肤厚度的减少，认知能力下降以及寿命的缩短。同时， Menin 的减少还会引起氨基酸 D-丝氨酸的水平下降。D-丝氨酸作为神经递质发挥重要作用，可以从大豆、鸡蛋、鱼和坚果等食物中获取。

研究还发现，在下丘脑回补 Menin 蛋白或在饮食中添加 D-丝氨酸可以显著改善年老小鼠的衰老表型和认知障碍。

文章来源：Lige Leng, Ziqi Yuan and Jie Zhang, 2023, PLOS Biology

作者也在文章中指出：「关于 Menin 在衰老中的作用还有很多有待深入了解的地方，包括导致其下降的上游通路，还有很多关于开发这一靶标的潜力有待了解，包括衰老表型可以减缓多少、持续多长时间，以及补充 D-丝氨酸是否会引发其他变化，尚待更加深入的研究。」

题图来源：站酷海洛

参考文献：

1. Leng L, et al. (2023) Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline. PLoS Biol 21(3): e3002033.

2. Zhang ZD, et al. Genetics of extreme human longevity to guide drug discovery for healthy ageing. Nat Metab. 2020;2(8):663–72.

3. Zhuang K, et al. Neuron-Specific Menin Deletion Leads to Synaptic Dysfunction and Cognitive Impairment by Modulating p35 Expression. Cell Rep. 2018;24(3):701–12.

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