浙大一院GUT发文：利用抗菌肽"修复"菌群或能防治肠炎 | 热心肠日报

今天是第1570期日报。

浙大一院：血管生成素调节肠道菌群平衡，维持肠道稳态

Gut[IF:19.819]

① 对比64名IBD患者与45名健康人，患者粪便中的血管生成素（ANG）水平显著降低；② 在不同的结肠炎小鼠模型中，缺失Ang1可引起肠道菌群失调，恶化结肠炎；③ Ang1缺失导致小鼠肠道菌群中的毛螺菌科减少、α-变形菌纲增加，两者分别可缓解或恶化DSS诱导的结肠炎；④ 机制上，ANG通过直接结合α-变形菌破坏其细胞膜完整性，以抑制α-变形菌纲，从而促进毛螺菌科生长；⑤ 口服ANG1可恢复Ang1缺陷小鼠的肠道菌群组成，缓解结肠炎。

Angiogenin maintains gut microbe homeostasis by balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae
08-25, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320135

【主编评语】抗菌肽在维持肠道健康中发挥重要作用，并与炎症性肠病（IBD）相关，血管生成素（ANG）是一种肠道分泌的抗菌肽。浙江大学医学院附属第一医院的许正平、盛静浩与团队在Gut上发表的一项最新研究，发现ANG可以调节肠道菌群稳态，从而对模型小鼠的结肠炎起抑制作用。粪便ANG水平以及相关肠道细菌的改变，在IBD患者中也同样存在。该研究提示，靶向ANG或可作为菌群失调相关肠道疾病的潜在治疗策略。（@szx）

菌群产生的琥珀酸如何抑制回肠炎症？

Gastroenterology[IF:17.373]

① 回肠CD患者及CD样回肠炎小鼠模型的炎症回肠组织中的簇细胞（tuft cell）数量显著低于健康对照或野生型小鼠；② 簇细胞可分为ATOH1依赖性与ATOH1非依赖性两类；③ ATOH1非依赖性簇细胞的扩增与参与三羧酸循环的基因的表达增加相关，菌群产生的琥珀酸盐可驱动簇细胞的扩增；④ 在2种回肠炎小鼠模型中，琥珀酸盐处理可导致簇细胞的扩增、增加GATA3+细胞及2型细胞因子（IL-22、IL-25及IL-13）、减少RORγt+ 细胞及IL-23，以缓解肠道炎症。

Succinate Produced by Intestinal Microbes Promotes Specification of Tuft Cells to Suppress Ileal Inflammation
08-20, doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.029

【主编评语】寄生虫感染流行的国家的克罗恩病（CD）发病率较低，小肠中的簇细胞（tuft cell）可感知并诱导针对真核寄生虫的免疫应答。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现回肠CD患者及回肠炎小鼠模型的炎症回肠组织中，簇细胞的数量显著减少。进一步研究发现，肠道菌群产生的琥珀酸盐可促进簇细胞的扩增，而在2种不同的回肠炎小鼠模型中，琥珀酸盐处理可以簇细胞依赖性方式缓解肠道炎症。（@szx）

Nature子刊：菌群及宿主的蛋白质赖氨酸乙酰化，在克罗恩病中改变

Nature Communications[IF:12.121]

① 从人肠道菌群样本中鉴定出35200个Kac肽及31821个Kac位点，其中31307个位点来自菌群，497个来自宿主；② Kac广泛分布于包括厌氧发酵产生短链脂肪酸在内的肠道菌群代谢途径中，厚壁菌门鉴定出的Kac多肽数量最多；③ 对比分析10名未接受治疗的克罗恩病患儿与8名对照，鉴定出52个宿主蛋白和136个菌群蛋白的Kac位点在疾病和对照中差异显著；④ 克罗恩病患者中增加的Kac位点主要来自于乳铁蛋白及钙网蛋白，治疗后钙网蛋白中的Kac位点有减少趋势。

Widespread protein lysine acetylation in gut microbiome and its alterations in patients with Crohn’s disease
08-17, doi: 10.1038/s41467-020-17916-9

【主编评语】赖氨酸乙酰化（Kac）是原核生物中丰富的翻译后修饰，可调节多种菌群代谢途径。Nature Communications上发表的一项最新研究，建立了一种基于结合实验手段与生物信息学技术的菌群Kac分析方法，基于此方法从Integrated Gene Catalog（IGC）数据库中鉴定出了来自菌群及宿主的35200个Kac肽及31821个Kac位点，同时对比分析了克罗恩病患儿与健康对照的宿主蛋白及菌群蛋白的Kac位点差异。（@szx）

肠道通透性增加或促进克罗恩病的发生

Gastroenterology[IF:17.373]

① 纳入1420名无症状的克罗恩病患者直系亲属，中位随访7.8年，在随访开始时检测尿液中的乳果糖/甘露醇的比值（LMR），以评估受试者的肠道通透性；② 随访期间，共有50名受试者在中位随访2.7年后发展出克罗恩病；③ 异常的LMR（>0.03，即肠道通透性增加）与随访期间的克罗恩病风险显著相关（风险比3.03）；④ 亚组分析显示，肠道通透性增加与3年或更久以后的克罗恩病风险显著相关。

Increased Intestinal Permeability is Associated with Later Development of Crohn’s Disease
08-10, doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.005

【主编评语】肠道通透性增加与克罗恩病相关，但尚不清楚这是疾病的原因还是结果。来自Gastroenterology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对1420名克罗恩病患者的健康直系亲属进行近10年的随访，发现随访开始时的肠道通透性增加与随访期间的克罗恩病风险呈显著正相关。该研究结果提示，肠道屏障功能失调可能促进克罗恩病的发生发展。（@szx）

Lancet子刊：使用抗生素或增加IBD风险的新证据

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]

① 纳入23982例炎症性肠病（IBD）患者，其中溃疡性结肠炎（UC）15951例、克罗恩病（CD）7898例、未分类IBD133例，以及28732名未患病的兄弟姐妹和117827名一般对照人群；② 调整多个风险因素后，使用抗生素与≥1年后确诊IBD、UC和CD风险增加88%、74%和127%显著相关，且风险随抗生素使用次数增加而升高；③ 与窄谱抗生素相比，使用广谱抗生素与更高的IBD、UC和CD风险相关；④ 以兄弟姐妹为参照组，得到虽然减弱但是类似的结果。

Antibiotic use and the development of inflammatory bowel disease: a national case-control study in Sweden
08-17, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30267-3

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology近期发表的文章，通过对瑞典的全国性病例-对照研究，揭示出抗生素治疗的累积暴露量越高（尤其是广谱抗生素的使用），则新发IBD及其亚型的患病风险越大。研究提示或需要进一步加强抗生素的管理，以防止菌群失调相关的慢性疾病（包括IBD）的增加。（@爱的抉择）

Cell子刊：可区分IBD与IBD+CDI的粪便标志物

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 纳入38名健康儿童、27名IBD患儿、23名IBD+CDI患儿、9名肿瘤+CDI患儿，收集不同时间点的粪便样本进行多组学分析；② IBD与IBD+CDI患儿均表现出粪便菌群失调，但利用菌群数据无法显著区分两组患儿，而粪便代谢组显示出疾病特异性特征；③ 两组之间差异最大的代谢产物为异己酰牛磺酸，为异己酸（艰难梭菌发酵产物）与牛磺酸（组织损伤相关氨基酸）的共价结合物；④ 治疗后，IBD+CDI患儿粪便中的异己酰牛磺酸显著减少。

Multi-omic Analysis of the Interaction between Clostridioides difficile Infection and Pediatric Inflammatory Bowel Disease
08-20, doi: 10.1016/j.chom.2020.07.020

【主编评语】IBD患儿发生艰难梭菌感染（CDI）的风险更高，IBD患儿与IBD+CDI患儿有着类似的症状，但治疗方法不同，因此需要诊断标志物对两者加以区分。Cell Host and Microbe上发表的一项队列研究结果，通过对不同患儿的粪便样本进行多组学分析，发现相比于IBD患儿，IBD+CDI患儿的粪便代谢产物中异己酰牛磺酸（isocaproyltaurine）显著富集。（@szx）

粪便钙卫蛋白水平与克罗恩病进展相关

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:8.549]

① 纳入375名新诊断的克罗恩病患者，中位随访5.3年；② 在诊断时、诊断后12个月内，诊断后12个月后分别测定粪便钙卫蛋白水平；③ 在诊断后12个月内，有43.5%的患者的粪便钙卫蛋白水平恢复至正常范围（<250 μg/g），这些患者的综合疾病进展风险显著降低（风险比=0.36）；④ 这部分患者达到任意一个进展终点（蒙特利尔分型进展、肛周疾病进展、住院治疗、手术治疗）的风险均显著降低。

Normalization of Fecal Calprotectin Within 12 Months of Diagnosis is Associated with Reduced Risk of Disease Progression in Patients with Crohn’s Disease
08-12, doi: 10.1016/j.cgh.2020.08.022

【主编评语】粪便钙卫蛋白（calprotectin）的水平与克罗恩病患者的炎症相关。Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项回顾性队列研究结果，对375名克罗恩病患者进行超过5年的随访，发现在诊断后12个月内，粪便钙卫蛋白水平恢复正常的患者，疾病进展的风险显著降低。（@szx）

肠道菌群对IBD及相关精神疾病的调节作用（综述）

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.515]

① 炎症性肠病（IBD）和精神疾病患者均呈现出肠道菌群的变化，以厚壁菌门降低、变形菌门升高为主要特征；② 肠道菌群代谢产物如神经递质、短链脂肪酸等通过菌群-肠-脑轴调节宿主神经活动；③ 动物实验中，菌群的改变可调节宿主精神症状（抑郁、焦虑、情绪障碍等）和肠道炎症；④ 服用益生菌和粪菌移植对焦虑和抑郁有显著改善，表明菌群干预可作为治疗IBD患者精神相关症状有效的手段。⑤ IBD的行为特征和肠道菌群改变的因果关系需进一步研究。

Review article: bugs, inflammation and mood—a microbiota‐based approach to psychiatric symptoms in inflammatory bowel diseases
06-11, doi: 10.1111/apt.15787

【主编评语】炎症性肠病（IBD）常伴随着精神疾病并发症，如焦虑和抑郁等。已有证据表明，肠道菌群和大脑之间的相互作用可能在IBD精神症状的发病机制中发挥作用。尽管抑郁和焦虑在IBD患者中普遍存在，并对患者的生活质量产生了毁灭性的影响，但IBD仍缺乏针对肠道菌群或菌群-肠-脑轴的心理健康研究。发表在Alimentary Pharmacology and Therapeutics上的一篇综述文章，回顾了关于肠道炎症和精神疾病中菌群-肠-脑相互作用的文献，并讨论了肠道菌群和菌群-肠-脑轴在IBD患者精神症状中的作用，为IBD及并发症的治疗提出了综合性建议。（@EADGBE）

Science子刊：整合素信号活化介导IBD患者对抗TNF药物的耐药性

Science Signaling[IF:6.467]

① 基于TransComp-R方法，将IBD小鼠模型的蛋白组学数据与IBD患者治疗前的转录组数据相结合；② 在对英夫利昔单抗耐药的cCD患者与UC患者中，整合素信号通路活化；③ 对cCD患者的活检样本进行单细胞RNA测序，并对免疫细胞的蛋白组学数据库进行分析，发现表达ITGA1基因的T细胞与肠道杯状细胞、上皮细胞及基质细胞的互作与对英夫利昔单抗耐药相关；④ 在健康人的PBMC中，抑制整合素α1亚基可增强抗TNF药物的抗炎作用。

An interspecies translation model implicates integrin signaling in infliximab-resistant inflammatory bowel disease
08-04, doi: 10.1126/scisignal.aay3258

【主编评语】对抗TNF药物的耐药性是IBD治疗中的一大挑战，但对耐药性产生的机制尚未明确。已有的IBD小鼠模型的蛋白组学数据难以转化应用于临床患者中。Science Signaling上发表的一项最新研究，开发了一种名为TransComp-R的方法，可结合小鼠的蛋白组学数据及患者的转录组数据进行分析，并揭示了结肠克罗恩病（cCD）患者与溃疡性结肠炎（UC）患者中的整合素信号通路活化介导了对英夫利昔单抗治疗的耐药性。（@szx）

感谢本期日报的创作者：白蓝木，szx，orchid，宇宙最酷Vera

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