万国辉/徐安龙等发GUT：鉴定大肠癌强相关RNA结合蛋白 | 热心肠日报

今天是第1659期日报。

国内外团队合作：靶向RNA结合蛋白RALY或可治疗大肠癌

Gut[IF:19.819]

① 鉴定出一种新的RNA结合蛋白RALY，与结直肠癌（CRC）的侵袭性高度相关；② RALY是Drosha复合体的关键调控成分，并促进特定miRNA子集（miR-483、miR-676和miR-877）的转录后加工；③ 这些miRNA系统性下调代谢相关基因的表达，重组癌细胞中线粒体代谢；④ 线粒体相关基因低表达的CRC患者中，RALY水平升高与不良预后相关；⑤ RALY通过N6-甲基腺苷开关介导miRNA加工，抑制m6A甲基化破坏RALY对pri-miRNA末端环的识别；⑥ 敲低RALY抑制CRC生长和进展。

RNA-binding protein RALY reprogrammes mitochondrial metabolism via mediating miRNA processing in colorectal cancer
11-20, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320652

【主编评语】细胞代谢紊乱是人类结直肠癌（CRC）的一个显著特征，然而，肿瘤发展过程中的代谢程序重组机制还没有被完全理解。来自中山大学的万国辉、北京中医药大学的徐安龙和美国印第安纳大学的Xiongbin Lu及研究团队在Gut发表最新研究，揭示了RALY在肿瘤进展中的关键代谢中心作用，RALY或可成为CRC治疗的潜在靶标。（@Lexi）

苏州大学：环状RNA有望成为大肠癌治疗新靶点

Molecular Cancer[IF:15.302]

① 环状RNA circ-ERBIN在结直肠癌（CRC）细胞中高表达；② 过表达circ-ERBIN可在体内外加速CRC细胞增殖、迁移、侵袭和转移，而敲低circ-ERBIN可抑制CRC细胞增殖、迁移和侵袭；③ circ-ERBIN通过增加CRC细胞中HIF-1α表达，显著促进血管生成；④ 机制上，circ-ERBIN是miR-125a-5p和miR-138-5p的海绵体，miR-125a-5p和miR-138-5p可协同靶向4EBP-1，而4EBP-1调控CRC细胞中非帽子依赖的HIF-1α翻译。

The circular RNA circ-ERBIN promotes growth and metastasis of colorectal cancer by miR-125a-5p and miR-138-5p/4EBP-1 mediated cap-independent HIF-1α translation
11-23, doi: 10.1186/s12943-020-01272-9

【主编评语】环状RNA（circRNAs）和低氧在包括结直肠癌（CRC）在内的癌症发病和进展中发挥了关键作用。来自苏州大学的李建明、孙丽娜与研究团队在Molecular Cancer发表最新研究，揭示了环状RNA circ-ERBIN介导的miR-125a-5p-5p/miR-138-5p/4EBP-1轴激活HIF-1α的关键机制，提示circ-ERBIN可作为CRC治疗的潜在靶点。（@Lexi）

山东大学：环状RNA抑制胃癌进展

Molecular Cancer[IF:15.302]

① 环状RNA hsa_circ_0004872抑制胃癌（GC）细胞增殖、侵袭和迁移，其异位表达显著抑制小鼠移植瘤生长和转移；② hsa_circ_0004872在GC组织中表达下调，其表达水平与肿瘤大小及局部淋巴结转移相关；③ hsa_circ_0004872作为miR-224的“分子海绵”，上调miR-224下游靶点p21和Smad4的表达；④ RNA编辑酶ADAR1抑制hsa_circ_0004872表达，进而导致miR-224上调；⑤ Smad4可通过直接结合ADAR1启动子，抑制ADAR1表达，进而影响hsa_circ_0004872表达水平。

Circular RNA hsa_circ_0004872 inhibits gastric cancer progression via the miR-224/Smad4/ADAR1 successive regulatory circuit
11-10, doi: 10.1186/s12943-020-01268-5

【主编评语】环状RNA （circRNAs）在癌症的发生发展中发挥着至关重要的调控作用，探索circRNAs在肿瘤发生发展中的作用和机制可能有助于识别新的诊断标志物和治疗靶点。来自山东大学的刘志芳与研究团队在Molecular Cancer发表的最新研究报道，circRNAs hsa_circ_0004872通过形成hsa_circ_0004872/miR-224/Smad4/ADAR1组成的负调控环，在胃癌中发挥抑癌作用。（@Lexi）

国内外团队合作：FAM3D维持结肠和菌群稳态，抑制大肠癌

Nature Communications[IF:12.121]

① 小鼠结肠上皮细胞组成性表达Fam3D；② Fam3D KO小鼠自发性结肠炎和整体炎症增加，结肠粘膜完整性受损，上皮细胞过度增殖、抗菌肽生成减少，对化学诱导的结肠炎相关癌症的敏感性增加；③ 抗生素预处理Fam3D KO小鼠显著降低结肠炎的严重性，野生型小鼠与Fam3D KO同居则其对结肠炎的敏感性增加，粪便菌群组成紊乱，与Fam3D KO表型类似；④ WT与Fam3D KO小鼠同居将微生物群平衡，分离则细菌组成的差异不断增大；⑤ 人结直肠癌的FAM3D表达显著减少。

FAM3D is essential for colon homeostasis and host defense against inflammation associated carcinogenesis
11-20, doi: 10.1038/s41467-020-19691-z

【主编评语】肠道粘膜屏障的生理稳态是由遗传因素和环境因素共同维持的，其损伤可导致炎症性肠病等发生。北京大学医学部的王应和美国弗雷德里克国家癌症研究所的Ji Ming Wang合作在Nature Communications发表文章，发现细胞因子样分子FAM3D在小鼠结肠上皮细胞中高表达，而且Fam3D在维持结肠内环境稳定、预防炎症相关癌症和正常微生物群组成中具有重要作用。（@爱的抉择）

浙大一附院：揭秘肝癌中肠道微生物与临床结果间的相关性

Genome Medicine[IF:10.675]

① 对HBV相关HCC患者和健康志愿者粪便样本进行微生物组16S rRNA测序；② 拟杆菌属、Lachnospiracea incertae sedis、梭状芽胞杆菌XIVa在高肿瘤负荷患者中富集；③ 整合微生物组和转录组，鉴定出31个与上述三属密切相关的基因，提示了肿瘤免疫微环境中可能的机制关系；④ 血清胆汁酸可能是这三属与宿主转录组之间重要沟通介质；⑤ 在这三属中，与肿瘤免疫微环境或胆汁酸代谢相关的六个重要微生物标志物显示了临床结果预测潜力（AUC = 81%）。

Integrated analysis of microbiome and host transcriptome reveals correlations between gut microbiota and clinical outcomes in HBV-related hepatocellular carcinoma
11-23, doi: 10.1186/s13073-020-00796-5

【主编评语】肠-肝轴在肝细胞癌（HCC）的发病机制中起着关键作用，但是HCC患者肠道菌群和肝脏肿瘤转录组之间的相关性，以及肠道菌群对临床结果的影响尚不清楚。来自浙江大学医学院附属第一医院的郑树森院士、周琳与研究团队在Genome Medicine发表最新研究，发现肠道菌群通过血清胆汁酸引起的肿瘤免疫微环境改变可能是与肿瘤负荷及不良临床结局相关的重要因素。肠道微生物可作为临床特征和结果的生物标记物，宿主肿瘤的微生物相关转录本可以部分解释肠道微生物群如何促进HCC的发病机制。（@Lexi）

澳科大：绞股蓝防癌的关键益生菌-动物双歧杆菌

Gut Microbes[IF:7.74]

① 研究采用肠道多发性腺瘤ApcMin/+小鼠模型，灌服绞股蓝皂甙（GpS）结合粪菌移植（FMT）显示，GpS-ApcMin/+供体FMT处理的ApcMin/+小鼠肠道息肉明显减少；② 微生物组分析显示该组小鼠肠道菌群拟杆菌/厚壁菌门比上升，双歧杆菌、乳酸杆菌、梭菌属cluster IV丰度增加；③ 体外培养实验表明动物双歧杆菌对GpS产生强应答反应，包括上调自身代谢通路、增加短链脂肪酸生产；④ 分离的动物双歧杆菌灌服ApcMin/+小鼠，肠道息肉较对照组降低41%。

Bifidobacterium animalis: the missing link for the cancer-preventive effect of Gynostemma pentaphyllum
11-24, doi: 10.1080/19490976.2020.1847629

【主编评语】中药植物绞股蓝具有益生素效应，特别是抑制硫酸盐还原菌和促进丁酸生产菌生长，其活性成分为皂甙。在微生物组分析越来越被广泛应用，以及肠道菌群功用越来越被重视的背景下，调节菌群平衡也成了中医药研究的新诉求。澳门科技大学萧文鸾团队近期在Gut Microbes发表的文章即是一个很好的例证，准确提炼益生素对应的益生菌种。（@solo）

国内团队：脂肪酸的2-羟基化，如何抑制大肠癌

Cancer Research[IF:9.727]

① 脂肪酸2-羟化酶（FA2H）在正常结直肠组织中高表达，其表达减少与CRC患者预后不良相关；② FA 2-羟基化抑制CRC细胞增殖、迁移、上皮-间充质转化（EMT）和肿瘤生长；③ 生物信息学分析提示FA2H通过AMPK/YAP途径发挥作用，并在CRC细胞系和人类CRC组织中得到证实；④ FA 2-羟基化可通过限制葡萄糖利用，部分激活CRC细胞中的AMPK；⑤ 脂类组学分析表明，FA2H过表达细胞中多不饱和脂肪酸（PUFA）的积累可能与观察到的营养不足和AMPK激活有关。

2-hydroxylation of fatty acids represses colorectal tumorigenesis and metastasis via the YAP transcriptional axis
11-17, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1517

【主编评语】脂质成分的改变是癌细胞生长和转移的重要代谢适应。脂肪酸2-羟化酶（FA2H）在脂肪酸（FA）骨架的第二个碳上引入一个手性羟基，影响脂质结构和代谢信号。然而，FA2H与代谢适应与肿瘤生长的关系尚不清楚。来自苏州大学的苏雄和苏州大学附属第一医院的Xinguo Zhu及研究团队在Cancer Research发表最新研究，发现FA 2-羟基化启动代谢信号级联，通过YAP转录轴抑制CRC生长和转移，为改善CRC治疗提供新的策略。（@Lexi）

哈医大二院：LncRNA-NEAT1如何促进大肠癌化疗耐药性

Cell Death and Disease[IF:6.304]

① LncRNA-NEAT1在结直肠癌组织中表达升高，复发病人的肿瘤组织中NEAT1表达高于未复发病人，其表达与结直肠癌病人的复发和治疗结果具有相关性；② NEAT1促进结直肠癌细胞对5-Fu的耐药性；③ NEAT1影响染色质重塑，增加组蛋白乙酰化，增加了乙酰化的H3K27在ALDH1和c-Myc启动子处的富集，并促进了ALDH1和c-Myc的转录；④ NEAT1调控结直肠癌细胞的干性相关基因的表达，影响干性的维持；⑤ 肿瘤组织中ALDH1或c-Myc和NEAT1共表达则病人的预后相对较差。

LncRNA NEAT1 remodels chromatin to promote the 5-Fu resistance by maintaining colorectal cancer stemness
11-09, doi: 10.1038/s41419-020-03164-8

【主编评语】化疗耐药是结直肠癌复发和预后不良的原因之一。哈尔滨医科大学第二附属医院的Qingchao Tang在Cell Death and Disease上发表文章，发现长链非编码RNA NEAT1通过重塑染色质，维持结直肠癌细胞的干性，促进结直肠癌对化疗药物5-Fu的耐药性。（@爱的抉择）

溶瘤病毒抑制结肠癌腹膜转移

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:9.913]

① JX抑制小鼠结肠癌的腹膜进展，减少恶性腹水的形成，并恢复腹腔内的先天性及适应性免疫；② JX抑制肿瘤血管生成，促进免疫细胞的肿瘤浸润，并增强瘤内T细胞的效应功能；③ JX可调控腹膜转移肿瘤内的免疫检查点、Th1应答、I/II型干扰素相关基因的转录谱；④ JX与PD-1单抗联用可更有效地抑制结肠肿瘤生长，进一步增强T细胞的肿瘤浸润，并几乎完全清除肿瘤的腹膜转移；⑤ JX可增强其它ICI（包括PD-L1单抗、LAG-3单抗）及VEGFR-2单抗的抗肿瘤效果。

Oncolytic vaccinia virus reinvigorates peritoneal immunity and cooperates with immune checkpoint inhibitor to suppress peritoneal carcinomatosis in colon cancer
11-16, doi: 10.1136/jitc-2020-000857

【主编评语】结肠癌腹膜转移期间，多种机制造成腹膜免疫失效，传统抗癌疗法的疗效不佳。Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究，报道了在结肠癌腹膜转移小鼠模型中，溶瘤牛痘病毒——mJX-594（JX）可有效恢复腹膜免疫，并促进免疫细胞浸润，从而抑制结肠癌细胞的腹膜转移。同时，JX可与PD-1单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）协作，发挥更强的抗肿瘤效应。（@szx）

感谢本期日报的创作者：Lexi，爱的抉择，solo，szx

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