9篇高分文一览：肠道类器官/干细胞重要进展 | 热心肠日报

今天是第1720期日报。

Nature子刊：类器官+生物打印，获得厘米级的迷你肠道

Nature Materials[IF:38.663]

① 开发一种生物打印辅助的组织形成（BATE）方法，通过3D生物打印的引导，将能形成类器官的干细胞“活墨水”定位于有利于自发自组织的细胞外基质中；② 通过控制几何形状和细胞密度，用BATE方法能形成具有自组织特征（如管腔、分支血管和具有隐窝和绒毛结构的管状肠上皮）的厘米级组织；③ 加入支持性细胞（如肠道间质细胞）能在空间和时间上调节“打印”肠管的形态发生，而按顺序“打印”胃/肠干细胞能形成类似胃肠交界处的组织。

Recapitulating macro-scale tissue self-organization through organoid bioprinting
2020-09-21, doi: 10.1038/s41563-020-00803-5

【主编评语】Nature Materials发表的一项突破性研究，采用3D生物打印结合类器官技术，能获得可以自组织形成的厘米级的胃肠道和血管等组织结构，为药物研发、疾病诊断和再生医学研究提供了新工具。（@mildbreeze）

北大团队：研究肠上皮损伤后再生的类器官模型

Cell Research[IF:20.507]

① 构建一种新型肠道类器官培养系统（含VPA、EPZ6438、LDN193189和R-Spondin 1条件培养基等8种成分），能模拟肠上皮损伤后产生增生性隐窝的再生过程，获得增生性肠道类器官（Hyper类器官）；② 单细胞RNA测序表明，这些Hyper类器官与体内响应损伤的Lgr5+或Clu+干细胞有共同的分子特征；③ 表观遗传调节因子VPA和EPZ6438，通过调控YAP信号通路，驱动Hyper类器官的增生特性，并在小鼠体内协同促进肠道损伤后的再生反应。

Establishment of intestinal organoid cultures modeling injury-associated epithelial regeneration
01-08, doi: 10.1038/s41422-020-00453-x

【主编评语】类器官是研究器官组织发育和疾病的重要体外模型，然而，传统的类器官模型主要代表的是自组织干细胞及其衍生物的稳态情况。Cell Research近期发表了来自北京大学邓宏魁、徐君、李程与研究团队的文章，报道了一种方法，能构建研究肠上皮损伤后再生的类器官模型，并揭示了两种表观遗传调节因子在调控肠道损伤后再生过程中的关键作用和机制。（@mildbreeze）

Nature子刊：溃疡性结肠炎患者来源的类器官再现结肠炎反应

Nature Communications[IF:12.121]

① 构建溃疡性结肠炎（UC）病人来源的类器官（iHUCO）和正常人来源类器官，iHUCO具有原发性结肠炎组织的组织学和功能特征，包括体外和体内上皮屏障中缺乏酸性粘液分泌和异常粘附连接；② iHUCO模型过表达CXCL8/CXCR1轴，而iHNO不表达；③ 使用小分子非竞争性抑制剂repertaxin抑制CXCL8受体，在体外和体内均可减弱UC表型的进展；④ iHUCO是具有上皮和间质室的患者类器官模型，不仅可以用于研究UC的潜在发病机理，还可以为患者定制个性干预措施。

Induced organoids derived from patients with ulcerative colitis recapitulate colitic reactivity
01-11, doi: 10.1038/s41467-020-20351-5

【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）是一种重要的炎症性肠病，其发病机制尚不清楚。目前没有一个模型能够充分重现UC临床特征的复杂性。Nature Communications近期发表的文章，利用诱导多能干细胞研发了一种诱导性UC病人来源类器官培养体系（iHUCO），该类器官具有原发性结肠炎组织的组织学和功能特征，可用于研究UC的发病机制和治疗方法。（@爱的抉择）

用于培养小肠类器官的植物基水凝胶

Advanced Science[IF:15.84]

① 开发一种新型的工程化植物基纳米纤维素水凝胶，具有类似于动物源基质Matrigel的机械性能，且通过甘氨酸来调节渗透压，可作为小肠类器官的生长基质；② 凝胶中含纤连蛋白衍生肽，能增强类器官与纳米纤维素的黏附互作，为小肠类器官的生长和形成提供所需的微环境；③ 对比用该凝胶和Matrigel培养的类器官，二者在基因表达模式上相关性高，差异主要在于干细胞相关标志基因；④ 该凝胶可加入层粘连蛋白-1和IGF-1来优化培养条件。

Engineered Plant‐Based Nanocellulose Hydrogel for Small Intestinal Organoid Growth
2020-11-20, doi: 10.1002/advs.202002135

【主编评语】目前类器官培养常用的基质是Matrigel，是小鼠肉瘤重组基底膜的提取物，存在价格昂贵且成分不明确等局限性。Advanced Science近期报道了一种新型的工程植物基纳米纤维素水凝胶，可以作为小肠类器官的培养基质，具有成分明确、成本低等优势。（@mildbreeze）

Cell 子刊：自噬可介导果蝇肠道稳态平衡

Developmental Cell[IF:10.092]

① 果蝇肠道中的共生菌，会刺激肠道上皮细胞产生活性氧（ROS）；② ROS通过Hippo途径引发自噬缺陷的肠上皮细胞的慢性反应，导致肠道干细胞（ISC）过度增殖和中肠屏障完整性的丧失，从而导致全身炎症和寿命缩短；③ 进一步研究其机制，自噬底物Ref(2)P/p62和Hippo通路上游调控因子Dachs相互作用，在自噬缺陷时积累，使Hippo信号失活，导致ISC过度增殖；④ 研究阐明了果蝇肠道上皮细胞的自噬，可抑制不良再生维持肠道上皮细胞的长期稳态。

Homeostatic Regulation of ROS-Triggered Hippo-Yki Pathway via Autophagic Clearance of Ref(2)P/p62 in the Drosophila Intestine
01-04, doi: 10.1016/j.devcel.2020.12.007

【主编评语】自噬对果蝇肠道内稳态的维持是必不可少的。Developmental Cell近期发表的研究表明，果蝇肠道上皮细胞可响应肠道共生菌而分泌的ROS持续刺激而再生，但会被宿主自噬所抑制。自噬缺陷导致肠细胞中Ref(2)P/p62介导的Hippo通路失活，导致年龄相关肠道疾病产生和发展。本研究结果或有助于揭示肠道微生物影响自噬缺乏引起的CD疾病的分子机制。（@nana）

Cell子刊：组织环境信号如何影响肠上皮细胞构成？

Developmental Cell[IF:10.092]

① 用肠道类器官模型结合定量成像的高通量方法，分析8个肠上皮信号通路的单个和成对的扰动，对肠上皮细胞类型组成的影响；② 鉴定出能富集Lgr5+干细胞的多种信号扰动组合，并发现TGF-β能通过SMAD信号增加肠内分泌细胞；③ IL-4和EGFR信号通路通过相互拮抗，调节短暂扩增（TA）细胞的数量；④ 调节TA细胞的增殖可控制分化细胞的组成比例，其中，TA增殖的减少会导致分泌型细胞相对于吸收型细胞的比例升高，与二者祖细胞的细胞分裂周期差异有关。

Transit-Amplifying Cells Coordinate Changes in Intestinal Epithelial Cell-Type Composition
01-22, doi: 10.1016/j.devcel.2020.12.020

【主编评语】可再生的组织能持续产生不同类型的细胞，包括可增殖的祖细胞和不同的分化细胞。组织微环境中的复杂信号是如何协调来调节这些细胞类型的构成的？Developmental Cell近期发表一项研究，分析了不同信号通路的单个和成对的扰动对肠上皮细胞命运决定的影响，并发现短暂扩增细胞的增殖调控，能影响分泌型和吸收型细胞类型的平衡。（@mildbreeze）

Cell子刊：维持小肠上皮稳态，需要持续的Lgr5+肠干细胞库

Cell Reports[IF:8.109]

① 构建Lgr5-2A-DTR小鼠，其肠道干细胞（ISC）能正常表达Lgr5并同时表达DTR（白喉毒素受体）；② 用白喉毒素持续处理该小鼠，能持续清除Lgr5+ ISC，这会损害小鼠的小肠上皮完整性，并减少上皮细胞更新；③ 分离该小鼠的肠隐窝在体外构建类器官，发现持续清除Lgr5+ ISC会阻碍小肠类器官的形成和维持；④ 在培养开始时短暂地清除Lgr5+ ISC，虽仍能形成类器官（说明非Lgr5+祖细胞可以迅速去分化以补充Lgr5+ ISC），但会降低类器官生长速率。

A constant pool of Lgr5+ intestinal stem cells is required for intestinal homeostasis
01-26, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108633

【主编评语】此前有动物研究表明，Lgr5+ 肠干细胞（ISC）在小肠稳态的维持中并不是必须的，其功能可以由其他的干细胞或祖细胞来替代。但Cell Reports近期发表的研究却显示，维持小肠上皮的完整性需要Lgr5+ ISC库的持续存在，当Lgr5+ ISC出现缺失时，非Lgr5+的肠隐窝细胞可通过细胞重编程来补充Lgr5+ ISC库。（@mildbreeze）

Nature 子刊：线粒体解偶联或可延长果蝇寿命，促进果蝇肠道稳态

Nature Communications[IF:12.121]

① 雄性果蝇中昼夜节律调节因子Per和Tim的缺失显著延长了其寿命；② 线粒体解偶联增加改变了细胞呼吸，从而延长了果蝇寿命；③ 且Per突变体的寿命延长取决于肠道中线粒体的解偶联程度；④ 肠道干细胞和成肠细胞中解偶联蛋白4表达上调，可以延长果蝇寿命，肠道中Per的丧失和线粒体解偶联的增加可防止与衰老相关的肠道功能障碍；⑤ 线粒体解偶联药物可以延长果蝇寿命，并抑制由于衰老甚至肿瘤发生而引起的肠道干细胞过度增殖。

Circadian regulation of mitochondrial uncoupling and lifespan
2020-04-21, doi: 10.1038/s41467-020-15617-x

【主编评语】Nature Communications发表的研究表明，果蝇生物钟调节因子（Per和Tim）的丧失，显著延长了果蝇寿命。这种寿命的延长是由于内源性线粒体解偶联蛋白(mitochondrial uncoupling protein, UCP) UCP4C的上调，特别是在肠道中的表达上调介导的。Per的缺失或UCP4C的上调可改善与年龄相关的肠道稳态。另外，给果蝇喂食低剂量解偶联药物，能延长果蝇寿命、促进果蝇肠道稳态。本结果表明，昼夜节律调控的肠道线粒体解耦联能调节果蝇的寿命，并为抗衰老治疗提供潜在靶点。（@nana）

Cell子刊：“神药”二甲双胍如何决定胃前体细胞的命运？

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 泌酸胃壁细胞（PC）、胃峡部前体细胞和隐窝细胞高水平表达AMPKα2（AMP激酶α2）；② AMPK激动剂二甲双胍可显著抑制小鼠干细胞的增殖，增加泌酸胃壁细胞（PC）的数量，促进胃酸分泌；③ 二甲双胍可以显著促进体外PC的分化，抑制胃类器官的生长；④ 二甲双胍通过激活AMPK通路，上调KLF4表达促进PC分化，同时上调PGC1α以促进PC成熟；⑤ 二甲双胍无法挽救由AMPKα或PGC1α缺失导致的PC成熟缺陷，但仍可提高KLF4水平抑制祖细胞增殖。

A Metformin-Responsive Metabolic Pathway Controls Distinct Steps in Gastric Progenitor Fate Decisions and Maturation
2020-04-02, doi: 10.1016/j.stem.2020.03.006

【主编评语】细胞代谢在支配干细胞行为中起着重要作用。Cell Stem Cell发表的文章，发现能量传感器AMP激酶(AMPK)可支配胃上皮祖细胞的分化。研究表明，在二甲双胍的作用下，AMPK可减缓小鼠胃干细胞的增殖，诱导其分化为泌酸胃壁细胞，同时还能促进胃壁细胞线粒体的积累，促进胃酸的分泌。本结果或为降低人类胃癌风险提供潜在治疗新策略。（@nana）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，吴芹，nana，orchid，Zhonghua

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