聚焦肠道干细胞：9文一览近期大突破 | 热心肠日报

今天是第1811期日报。

Cell子刊：膨胀-塌陷机械动态变化驱动肠道干细胞的自我组织

Cell Stem Cell[IF:20.86]

① 改善肠道类器官培养的生存能力和均一性，同时对多个类器官进行长时间延时成像研究；② 离子通道介导的膨胀和机械敏感的Piezo家族通道调控裂变事件，而干细胞区（SCZ）是由随机的裂变事件形成的；③ 类器官膨胀和SCZ裂变是由CFTR和Piezo1介导的；④ 裂变是通过动态行为的定型模式发生的，这些模式与出芽和分化的协调是不同的；⑤ 膨胀驱动急性的干细胞分化，诱导拉伸反应性细胞状态，该细胞状态具有较大的转录变化，包括Piezo1的上调。

Inflation-collapse dynamics drive patterning and morphogenesis in intestinal organoids
04-28, doi: 10.1016/j.stem.2021.04.002

【主编评语】干细胞如何自组织形成结构化组织目前尚不清楚。肠道类器官即使没有空间结构的环境，也能产生典型大小的干细胞区（SCZs），类似于体内的隐窝基底，是一个研究自组织的模型。Cell Stem Cell近期发表的文章，通过对肠道类器官中SCZ模式的观察，发现SCZ经历了类器官腔的膨胀和坍塌所驱动的Piezo依赖的裂变事件，且膨胀诱导了拉伸反应性细胞状态，揭示了肠上皮通过调节和响应其机械状态而自我组织的内在能力。（@爱的抉择）

Cell子刊：NOX1调控结肠干细胞增殖

Cell Reports[IF:8.109]

① 随着肠道的延展，NADPH氧化酶1（NOX1）表达增加，NOX1是结肠干细胞（CSC）中主要的活性氧来源，而NOX1诱导的ROS促进CSC增殖；② NOX1的表达限制在增殖状态的CSC；③ NOX1依赖性ROS氧化EGFR的半胱氨酸，增强活性，介导CSC增殖，而缺失NOX1，CSC不能产生ROS，增殖速率降低；④ 肠道微生物调控TLR活化，进而控制NOX1表达，将CSC的增殖和隐窝中出现的细菌连接起来；⑤ 微生物清除或定植都影响NOX1的表达和细胞增殖。

NOX1-dependent redox signaling potentiates colonic stem cell proliferation to adapt to the intestinal microbiota by linking EGFR and TLR activation
04-06, doi: 10.1016/j.celrep.2021.108949

【主编评语】结肠上皮是机体与微生物相互作用的主要位点，其再生是由一些快速循环的结肠干细胞（CSC）完成。CSC的自我更新和增殖受生长因子和细菌的调控。然而，如何连接不同的调控输入（如细菌和生长因子），以维持CSC稳态，目前尚不清楚。Cell Reports近期发表的文章，发现ROS产生酶NOX1在增殖的CSC中限制性高表达，促进自我更新。NOX1依赖性ROS氧化EGFR的半胱氨酸，增强其活性，刺激增殖。肠道菌群通过TLR信号增强NOX1表达，以维持结肠内稳态。即NOX1-EGFR-TLR是维持结肠稳态的关键氧化还原信号节点，促进休眠-增殖转变，并对微生物组作出反应以维持结肠内稳态。（@爱的抉择）

中外合作：绘制结直肠癌干细胞状态图谱

Advanced Science[IF:15.84]

① 较少的肿瘤干细胞（CSC）处于休眠状态，表现出向肿瘤上皮细胞（EPC）的可塑性，而EPC是假定的肿瘤起始细胞，两者都保留了WNT、TGF-?和HIPPO/YAP等重要的信号通路；② CSCs表现出与EPCs相似但与正常干细胞不同的染色体拷贝数变异模式，提示CSCs与EPCs之间存在系统发育关系；③ CSCs与EPCs不同，端粒较短，端粒酶活性很低，与其不增殖的性质一致；④ CSCs的特异性特征尤其是NOTUM、SMOC2、BAMBI、PHLDA1和TNFRSF19等，与大肠癌的预后相关。

Colorectal Cancer Stem Cell States Uncovered by Simultaneous Single‐Cell Analysis of Transcriptome and Telomeres
02-08, doi: 10.1002/advs.202004320

【主编评语】来自南开大学的刘林、天津医科大学总医院的Qi Feng、南方医科大学的潘星华和耶鲁大学医学院的Sherman M. Weissman合作在Advanced Science上发表文章，通过对原代结直肠癌细胞进行端粒长度和转录组的同步检测，揭示出肿瘤干细胞具有端粒较短，端粒酶活性很低的特点，并发现了肿瘤干细胞和肿瘤上皮细胞之间的系统发育关系。（@爱的抉择）

结直肠癌干细胞的单细胞组学分析助力靶向治疗（综述）

Gastroenterology[IF:17.373]

① 肿瘤内异质性或是导致不同治疗反应和耐药性的原因，组学技术可指导结直肠癌（CRC）病人的分子亚型和细胞亚型分类，指导治疗决策；② 单细胞基因组分析揭示出肿瘤干细胞（CSC）的存在以及CRC的进化，CSC或是肿瘤产生耐药性的原因，可用于精准医疗；③ 单细胞多组学分析可重建肿瘤遗传谱系、表观遗传组和转录组动力学，助力CRC的诊断和预后；④ CSC缺乏对CRC靶向治疗、免疫治疗的持久反应，形成免疫逃逸；⑤ 靶向CRC的CSC可提高病人的治疗效果。

Clinical Implications of colorectal cancer stem cells in the age of single-cell OMICs and targeted therapies
02-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.080

【主编评语】肿瘤干细胞（CSC）的概念来源于对肿瘤固有异质性的认知，即一个特定的肿瘤中存在少数寿命更长的原代细胞，其产生寿命更短、分化更高的细胞，它们本身不能使肿瘤永久化，但其可能导致肿瘤对传统疗法、靶向治疗和免疫治疗等产生耐药性。Gastroenterology近期发表的文章，详细综述了利用全基因组测序、RNA测序、表观遗传分析等单细胞组学技术对结直肠癌中CSC的研究进展，以及新发现的靶向分子通路，开发CRC治疗的新策略。（@爱的抉择）

结直肠癌及IBD中的表观遗传调控机制（综述）

Gastroenterology[IF:17.373]

① PRC2复合物对基因启动子低甲基化区域的H3K27me3修饰可抑制基因表达；② 基因表达活化型H3K4me3与抑制型H3K27me3共同存在维持基因低表达或不表达的平衡状态，而活化型H3K36me3可抑制H3K27me3的传播；③ 组蛋白甲基化、DNA甲基化、染色质压缩及基因组三维结构之间的相互依赖性变化影响结直肠癌相关基因的表达；④ 与IBD相关的表观遗传变化可控制免疫细胞的分化、活化及炎症应答，如Treg特异性转录因子Foxp3可造成特定基因位点的H3K27me3堆积。

Epigenetic Regulation of Intestinal Stem Cells and Disease: A Balancing Act of DNA and Histone Methylation
03-25, doi: 10.1053/j.gastro.2021.03.036

【主编评语】PRC2介导的组蛋白3的27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）及DNA甲基化在结直肠癌及其它疾病中发挥了重要调控作用。来自Gastroenterology上发表的一篇综述文章，详细介绍了各类表观遗传修饰之间的互作及其与胃肠道发育、稳态及疾病的关联，并讨论了H3K27me3与DNA甲基化的平衡相关的表观遗传调控机制及其在胃肠道癌症中的作用，最后综述了表观遗传调控在IBD发病机制中的作用。（@szx）

四川大学团队：牛磺酸或可抑制衰老相关的肠道增生

Aging Cell[IF:7.238]

① 衰老果蝇的中肠出现牛磺酸水平降低，适量补充牛磺酸抑制果蝇与衰老相关的肠道干细胞(ISC)过度增殖，进而改善ISC过度增殖引起的肠道功能下降，表现为抑制肠道酸碱稳态的恶化，部分恢复摄食和排泄的减少，强化肠道屏障功能并延长寿命；② 此外牛磺酸补充可抑制人工诱导的ISC过度增殖所致的中肠增生；③ 机制上，牛磺酸通过上调内质网未折叠蛋白反应(UPRER)的靶基因并抑制JNK信号通路来消除内质网应激，从而抑制年龄相关的ISC过度增殖。

Taurine represses age‐associated gut hyperplasia in Drosophila via counteracting endoplasmic reticulum stress
02-09, doi: 10.1111/acel.13319

【主编评语】随着年龄的增长，成体干细胞更容易出现功能衰退，这是衰老相关组织退化和疾病的原因。四川大学陈海洋团队在Aging Cell发表文章，发现支持人类神经系统发育和组织代谢的游离氨基酸——牛磺酸在果蝇中有效延缓肠道干细胞的衰老过程，提示牛磺酸或可作为一种天然化合物用于治疗与衰老有关或损伤诱导的人类肠道功能障碍。（@爱的抉择）

衰老破坏了肠道干细胞的谱系保真度

eLife[IF:7.08]

① 衰老果蝇的肠道干细胞（ISC）中，转录组和染色质开放性发生变化，导致其倾向于肠内分泌（EE）细胞分化，同时EE特异性肠道干细胞和祖细胞的比例显著增加；② 这些变化与多梳蛋白（Pc）靶基因的失调有关，衰老导致ISC中Pc靶基因的H3K27me2增加，与EE类似；③ Pc介导的染色质调控是EE细胞特化的重要决定因素，Pc需要维持干细胞基因的表达，同时抑制分化和特化基因；④ 衰老相关的炎症和应激信号，尤其是ISC中JNK通路的激活，诱导其向EE分化。

Age-related changes in Polycomb gene regulation disrupt lineage fidelity in intestinal stem cells
03-16, doi: 10.7554/eLife.62250

【主编评语】组织内稳态需要体细胞的长期谱系保真度，体细胞中与年龄相关的变化是否以及如何影响谱系决定的忠实执行仍然是个未知数。eLife近期发表的文章，鉴定出多梳蛋白Pc靶蛋白是肠上皮细胞谱系决定的中枢调节因子，强调了衰老导致的染色质调节下降对组织内稳态的影响——导致肠内分泌细胞数量增加。（@爱的抉择）

饮食干预或可调节干细胞的行为（综述）

Genes and Development[IF:9.527]

① 干细胞通过平衡自我更新和分化来维持组织稳态，病原体和微生物、炎症刺激、机械压力或致癌压力可以改变组织干细胞巢的代谢环境，将阻碍其稳态维持；② 宏观饮食干预（如热量限制、长时间禁食、生酮饮食和高脂肪饮食）以不同的方式改变机体代谢状态和关键代谢底物的可用性，重点影响影响机体的葡萄糖和脂质代谢，从而调控干细胞行为；③ 干细胞整合局部可用的代谢产物（如脂肪酸、酮体和菌衍生丁酸盐）使其更倾向于干细胞特性和致癌作用。

Dietary interventions as regulators of stem cell behavior in homeostasis and disease
02-01, doi: 10.1101/gad.346973.120

【主编评语】干细胞的局部微环境可以影响干细胞的行为，而生物体的整体代谢状态或代谢物本身可以作为生态位的组成部分来改变干细胞的命运。宏观饮食干预如热量限制、生酮饮食和高脂肪饮食以不同的方式系统地改变机体的代谢状态。然而，有趣的是，这些饮食干预也倾向于增强干细胞的自我更新。Genes and Development近期发表综述文章，介绍了饮食变化对干细胞在组织中行为的影响，阐明了不同的干预措施诱发类似的干细胞表型的机制，表明了代谢对稳态和疾病状态的干细胞行为的重要性。（@爱的抉择）

Nature子刊：类器官培养的前沿进展（观点）

Nature Communications[IF:12.121]

① 小肠结构包括绒毛和含肠干细胞巢的隐窝，结构复杂，传统的细胞培养技术或动物模型较难用于研究小肠的组织结构、宿主-微生物互作和组织更新等问题；② 单个肠道干细胞或隐窝可在3D支架中长期培养，成为自组织的上皮类器官，或是上皮细胞和间充质细胞的混合培养物，具有类似生理的系统组织；③ 类器官培养所用的基质、2D开放性单层培养系统、工程化的3D基质等对类器官的生长、结构都有影响；④ 利用复杂的3D培养技术可指导类器官结构的产生。

A bioengineering perspective on modelling the intestinal epithelial physiology in vitro
2020-12-07, doi: 10.1038/s41467-020-20052-z

【主编评语】小肠对营养物质的消化和吸收是必不可少的，其具有一个复杂的上皮细胞层。肠上皮细胞可在3D支架的培养基中形成类器官，其中包含干细胞和分化细胞，类器官的形成受到多种因素的影响。而生物工程的最新进展为体外类器官的形成提供了新的可能性。Nature Communications近期发表观点文章，详细探讨了新型工程生物材料、类似肠道结构的复杂3D结构和微生理系统之间的关系。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：爱的抉择，szx，临床营养陈彬林，this little piggy

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