今日Science重磅综述：工程菌如何助力癌症治疗？ | 热心肠日报

今天是第2368期日报。

Science：用工程菌治疗癌症（综述）

Science[IF:63.714]

① 细菌可在肿瘤中定植，用合成生物学工具可构建靶向肿瘤的治疗性工程菌；② 工程菌可特异性定位于肿瘤，通过分泌、扩散或细菌裂解机制，将携带的治疗性分子释放到肿瘤细胞内/外；③ 工程菌还可通过自身成分（如LPS、鞭毛蛋白）和表达免疫相关分子（如肿瘤抗原、细胞因子）等，来重塑肿瘤微环境和免疫反应、招募适应性免疫细胞，以增强抗肿瘤免疫；④ 工程菌还可与其他生物技术（如溶瘤病毒、合成菌群、CAR-T）和非生物技术（如MRI/PET成像、聚焦超声、纳米药物）联用，改善诊断和治疗。

Engineering bacteria as interactive cancer therapies
11-24, doi: 10.1126/science.add9667

【主编评语】这是Science今天推出的细胞工程综述专刊中的一篇文章，总结了通过合成生物学方法构建的工程细菌在癌症治疗中的三大应用方向，包括与肿瘤细胞和免疫细胞互作，以及与其他疗法和技术的联合应用。推荐专业人士学习。（@mildbreeze）

Science：化学方法携手工程菌，将混合塑料废物再开发

Science[IF:63.714]

① 利用Co、Mn、N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）等作为催化剂将混合的聚合物解聚成含氧小分子混合物，经过分离纯化后为后续生物转化提供底物；② 对恶臭假单胞菌进行工程化设计，使其表达不动杆菌的操纵子基因dcaAKIJP，并分别删除了编码苯乙酸分解代谢和β氧化的PaaX和PsrA的基因，使其可将这些含氧化合物转化为单一的典型化学产物——β-酮己二酸盐或聚羟基脂肪酸盐；③ 这种混合工艺为将混合塑料废物选择性转化为有用的化学产品提供策略。

Mixed plastics waste valorization through tandem chemical oxidation and biological funneling
10-13, doi: 10.1126/science.abo4626

【主编评语】混合塑料废料是生产有价值产品的大量未开发原料，但这些材料的化学多样性和复杂性为开发设置了障碍。Science近期发表的文章，通过串联化学氧化和生物转换对混合塑料废物进行利用，生成化学产物——β-酮己二酸盐或聚羟基脂肪酸盐，从而进行再开发。（@章台柳）

Nature子刊：首次证实耐药菌肠肺易位增加感染风险

Nature Communications[IF:17.694]

① 一名因癫痫进入ICU治疗的患者纳入研究，30天内共采集到52组绿脓杆菌样品，其中呼吸道12组，肛周40组；② 对样品进行测序和进化分析，发现该菌在危重病人中进化速度极快，患者中的全部绿脓杆菌均源于同一株的进化和重新定植；③ 进化上，样品可分为5个分支（L1-L5)，明确证据显示肺中L3来源于肠L3的肺易位；④ L3肺定植与宿主免疫激活有对应关系，进一步证实L3肠肺易位；⑤ 耐药菌可能分别起源于肠和肺菌落，提示易位对耐药性产生影响不大。

Gut to lung translocation and antibiotic mediated selection shape the dynamics of Pseudomonas aeruginosa in an ICU patient
11-22, doi: 10.1038/s41467-022-34101-2

【主编评语】细菌可以定植于人体不同的位置，且可能发生易位。但是这种细菌易位的致病机制和对病原菌宿主适应性的影响仍不清楚。尽管有研究显示，在危重病人中，肠肺的菌群易位与患者临床感染有显著相关性。但是针对单个病原菌 的肠肺易位动态变化，以及其肠肺易位结果和病原菌的耐药性的影响尚不清楚。近期一篇发表在Nature子刊Nature Communications上的研究工作，针对临床一例ICU危重病人进行了为期30天的监测，联合基因组学、表型分离、宿主免疫分析和临床数据结合的研究方法，揭示了机会致病菌绿脓杆菌的肠肺转移是导致感染的重要因素，但是易位对于病原菌耐药性的产生影响不大。这些结果提示，降低绿脓杆菌在肠道的定植是有效避免危重患者发生绿脓杆菌感染的有效方案。（@Zhonghua）

付云贺等Cell子刊：奶牛中共生罗斯氏菌通过产生丁酸盐抑制小鼠乳腺炎

Cell Reports[IF:9.995]

① 乳腺炎奶牛发生显著肠道（肠杆菌科丰度增加，罗斯氏菌属减少）和乳腺菌群紊乱（肠杆菌科丰度增加），粪便丁酸水平降低；② 将乳腺炎奶牛粪便菌群移植给小鼠（M-FMT）可诱导小鼠乳腺炎和系统性炎症；③ M-FMT破坏血乳屏障和肠屏障，诱导肠道和乳腺菌群紊乱，并促进肠杆菌科细菌向乳腺迁移；④ 补充罗斯氏菌属可通过产生丁酸缓解M-FMT诱导的乳腺炎和屏障破坏；⑤ 补充罗斯氏菌属和丁酸可改善M-FMT诱导的肠道菌群和乳腺菌群紊乱，抑制肠道细菌向乳腺迁移。

Commensal cow Roseburia reduces gut-dysbiosis-induced mastitis through inhibiting bacterial translocation by producing butyrate in mice
11-22, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111681

【主编评语】吉林大学张乃生教授和付云贺教授团队在Cell子刊Cell Reports发表乳腺炎最新研究成果。他们的前期研究发现，肠道菌群紊乱可促进小鼠乳腺炎发生并增加病原诱导乳腺炎的严重性（ISME journal, Plos pathogens）。在奶牛上研究发现，在没有外界病原微生物感染的情况下，瘤胃菌群紊乱可以导致乳中体细胞数增高，引起乳腺炎（Microbiology Spectrum）。课题组推测乳腺炎的发生，除了与传统认为的外界病原感染有关外，尚存在内源性致病途径，并提出“肠源性乳腺炎”这一病理学概念。本研究通过对奶牛乳腺炎临床病例进行研究，发现乳腺炎奶牛发生显著肠道菌群和乳腺菌群紊乱，肠杆菌科细菌在肠道和乳腺富集；将乳腺炎奶牛（而非健康奶牛）的粪便微生物移植给小鼠可诱导小鼠乳腺炎和系统性炎症，导致小鼠肠道菌群和乳腺菌群紊乱，促进肠道细菌跨“肠-乳轴”向乳腺迁移，而补充共生罗氏菌属可通过产生丁酸缓解肠道菌群诱导的乳腺炎发生。本研究证实课题组之前提出的“肠源性乳腺炎”这一病理学假设，并表明细菌迁移或是肠道菌群紊乱跨“肠-乳轴”诱导乳腺炎发生的潜在机制之一，这为深入认识和破解乳腺炎发病机制，以及靶向“肠-乳轴”防治乳腺炎提供了理论指导。（@RZN）

肠道菌群或影响反应性粒细胞生成

PNAS[IF:12.779]

① SCT和化疗导致中性粒细胞减少症；② SCT后，IL-17A的T细胞产生上调，且IL-17A缺乏或T细胞缺乏的RAG1−/−小鼠则中性粒细胞恢复明显延迟，而野生型T细胞的过继转移则促进中性粒细胞的植入；③ 中性粒细胞减少症改变肠道菌群的组成，若口服抗生素抑制T细胞产生IL-17A，损害中性粒细胞恢复；④ 将中性粒细胞减少小鼠的粪便菌群移植可促进中性粒细胞恢复，而naive小鼠的粪菌不可，表明中性粒细胞减少相关的微生物群有刺激反应性粒细胞生成潜力；

Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota
11-21, doi: 10.1073/pnas.2211230119

【主编评语】随着对中性粒细胞需求的变化，骨髓中的粒细胞生成来调节细胞输出。反应性粒细胞增多症是由严重的中性粒细胞减少症引起的，但其机制仍有待阐明。PNAS近期发表的文章，通过两种小鼠模型——同基因造血干细胞移植（SCT）与5-氟尿嘧啶诱导的中性粒细胞减少症进行研究，发现SCT和化疗后持续的中性粒细胞减少于肠道微生物群组成的改变相关。（@章台柳）

肠道菌群或是富马酸二甲酯诱导的淋巴细胞减少症的候选危险因素

Gut Microbes[IF:9.434]

① 探索富马酸二甲酯（DMF）对20名MS患者中肠道微生物群和宿主/微生物代谢组学影响；② 鉴定出DMF处理下肠道微生物群组成纵向变化，且DMF导致宿主血清中和微生物代谢中柠檬酸循环代谢产物增加；③ DMF处理导致MS相关的细菌分类群发生特异性重排，促炎分类群减少，有益抗炎物种增加；④ DMF诱导的淋巴细胞减少症是一个临床相关的安全问题，与MS患者不同的基线微生物组特征相关；⑤ 确定胃肠道微生物群是DMF代谢特性的关键治疗靶点。

Gut microbiota composition as a candidate risk factor for dimethyl fumarate-induced lymphopenia in multiple sclerosis
11-18, doi: 10.1080/19490976.2022.2147055

【主编评语】越来越多的证据表明，肠道微生物群在多发性硬化症（MS）病理生理学中起着关键作用。Gut Microbes近期发表的文章，将肠道微生物组成表征为DMF诱导的淋巴细胞减少症的候选风险因素，提供了微生物群在介导临床副作用中的作用的新见解。（@章台柳）

遗传决定的肠道微生物丰度或是减肥的关键！

Clinical Nutrition[IF:7.643]

① POUNDS减肥试验中纳入692名超重或肥胖参与者；② 为肠道微生物分类群的相关丰度创建遗传风险评分(GRS)，GRS得分越高，遗传决定的肠道微生物丰度越高；③ 较高的GRS与2年腰围、总脂肪质量(FM)、全身总脂肪质量百分比(FM%)和躯干脂肪百分比(TF%)的减少显著相关，6个月时（体重减少最多）膳食蛋白质会显著改变其关联性；④ 6个月时，平均蛋白质饮食组中，较高的GRS与总FM、FM%和TF%更多的减少显著相关，而在高蛋白质饮食组未发现相关性。

Genetically determined gut microbial abundance and 2-year changes in central adiposity and body composition: The POUNDS lost trial
11-05, doi: 10.1016/j.clnu.2022.11.002

【主编评语】大量研究表明，肠道菌群与肥胖有关。Clinical Nutrition近期发表的文章，发现肠道菌群中，遗传决定的肠道微生物丰度越高，可能与在低卡路里饮食干预下全身和中枢脂肪和身体成分的长期改善有关。（@章台柳）

IBS患者产甲烷菌丰度与肠菌组成和多样性显著相关？

Microbiology spectrum[IF:9.043]

① 比较27名健康人和55名IBS患者在跨越4周的两个时间点细菌总数和3种不同氢营养型细菌丰度差异，发现两组间细菌总数及氢营养型细菌差异与饮食无关；② 产甲烷水平高的菌群与个体高α多样性有关，其菌群组成与产甲烷水平低的个体显著不同，这种现象在IBS患者中更明显；③ 健康人和IBS患者间细菌总数和产乙酰菌丰度差异与IBS严重程度、焦虑、抑郁和生活质量间相关性具有采样时间依赖性；④ 不同氢营养型细菌可彼此共存，不一定会在肠道中争夺氢。

Methanogen Levels Are Significantly Associated with Fecal Microbiota Composition and Alpha Diversity in Healthy Adults and Irritable Bowel Syndrome Patients
11-02, doi: 10.1128/spectrum.01653-22

【主编评语】氢营养型微生物主要包括产甲烷菌、硫酸盐还原菌和产乙酰菌3个类群，它们以氢为能源，在维持肠道微生态的氢平衡方面发挥着重要作用。先前研究报道，氢平衡失调与肠易激综合症 (IBS) 有关，但目前关于氢营养型微生物在整个菌群组成和功能中的作用仍然很大程度上未知。近日，荷兰瓦赫宁根大学研究人员在Microbiology spectrum发表最新研究，通过比较27名健康人和55名IBS患者肠道细菌总数和3种氢营养型细菌，发现氢营养型微生物和IBS症状间的关联呈现时间依赖性，产甲烷菌的丰度与肠道菌群组成和α多样性显著相关。此外，不同氢营养型微生物可彼此共存，不一定会在肠道中争夺氢。总之，本研究的发现突出了产甲烷菌对整体微生物群组成和功能的影响。（@九卿臣）

Cell子刊：饮食诱导的人类菌群改变重塑肠易激综合征的结肠稳态

Cell Reports[IF:9.995]

① 将肠易激综合征（IBS）初治患者在低发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇（FODMAP）饮食下收集的纵向菌群样本注入肠道器官培养物中，研究饮食-菌群-IBS屏障功能相关的调节机制；② 低FODMAP饮食可改变治疗期IBS患者肠道菌群组成，且饮食后菌群可快速改变肠道基因的表达；③ 青春双歧杆菌作为饮食敏感病原体，可改变紧密连接的完整性，并破坏肠道屏障功能；④ 低FODMAP饮食虽能有效治疗IBS，但因营养不足和依从性差，不能作为长期治疗方法使用。

Diet-induced modifications to human microbiome reshape colonic homeostasis in irritable bowel syndrome
11-15, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111657

【主编评语】菌群改变与多种人类疾病如肠易激综合征 (IBS) 有关，因此可将人类菌群作为治疗干预的靶标。由于组织培养单层、三维 (3D)类器官缺乏完整肠道的解剖复杂性和异质性以及体内无菌小鼠模型的技术局限性，目前尚不清楚饮食引起的菌群组成改变是否对局部肠道组织产生功能性影响。近日，发表在Cell Reports的这篇文章，开发了一种肠道器官培养系统，并利用其来研究饮食-菌群-IBS屏障功能相关的调节机制，发现肠道菌群介导低FODMAP饮食具有有益作用，并为IBS菌群疗法提供了依据。（@圆圈儿）

Gut：基于病理生理学和生物标志物的IBS干预或成为可能

Gut[IF:31.793]

① 一些无创临床实验可以评估肠易激综合征症状产生的相关机理，包括直肠排空障碍、异常渡越、内脏高敏感和过度警觉、胆汁酸腹泻、糖不耐受、屏障功能障碍、肠道微生物、免疫激活以及后续代谢释放的化学物质；② 这些病理生理学背后的分子机制逐渐被识别，为食物成分、受体和可能的微生物等医学干预提供可能靶点；③ 虽然目前支持每项机制的证据水平不一，但最前沿的证据已经展示了基于这些病理生理学、生物标志物作为个体症状干预的可能性。

Irritable bowel syndrome: treatment based on pathophysiology and biomarkers
10-28, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328515

【主编评语】本文主要为评估IBS的病理生理学机制证据，以及基于其发病机制为个体化治疗提供指导。分析结果显示，基于各IBS相关病理机制的研究证据，以及这些机制所涉及的生物标志物分子，可以为IBS的个体化治疗提供可能。（@Bingbing）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Sunflower，Zhonghua，阿童木，xinyan，九卿臣，Zzz，Bingbing

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