10文聚焦病原体：如何影响健康？谁是帮凶？怎么控制？ | 热心肠日报
今天是第2373期日报。
Lancet：2019年33种常见病原菌相关的全球死亡率（综述）
Lancet[IF:202.731]
① 2019年全球感染相关死亡人数估计为1370万人，其中约有770万与33种常见病原菌相关（占全球总死亡人数的13.6%）；② 其中，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌分别与超50万例死亡相关；③ 135个国家里，金黄色葡萄球菌是导致死亡的主要细菌；④ 金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌分别是导致15岁以上人群和5岁以下儿童死亡最多的细菌；⑤ 这33种病原菌相关的年龄标准化死亡率在撒哈拉以南非洲最高，在高收入国家最低。
Global mortality associated with 33 bacterial pathogens in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019
11-21, doi: 10.1016/S0140-6736(22)02185-7
【主编评语】传染病是全球健康的重大威胁，也是公共卫生的重要负担。预防和有效治疗感染、减少因感染而死亡的人数是实现卫生公平和可持续发展目标的必然要求。此前，对感染相关死亡的研究多集中在特定病原体、特定地点和特定人群，缺少对全球范围的常见病原体感染相关死亡的研究。近日，研究人员在Lancet发表重磅综述，综合2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究及2019年全球抗生素耐药负担研究的数据，对当年全球204个国家或地区的33中常见病原菌相关的死亡率和风险因素进行了分析，全面描述了这33种病原菌对全球公共卫生的影响，为减少细菌感染性疾病的负担提供了科学指南。（@芥末）
Science：虫媒病原体传播的分子机制和未来防控策略（综述）
Science[IF:63.714]
① 病原在虫媒肠道中存活需要特定靶点，且与虫媒肠道菌群有密切的关系；② 果蝇和蚊子的抗病毒免疫通过RNA干扰介导，抑制RNA干扰会导致病毒载量增加；③ 昆虫媒介的唾液中有抗凝血和免疫调节因子，其唾液以及衍生因子会促进病原体的存活和建立，目前有大量唾液中多肽功能未知；④ 肠道特定靶点、肠道菌群、唾液蛋白均可作为潜在靶点和生物标记物进行开发应用；⑤ 基因编辑和修饰可用于减少或改变病原的虫媒种群，从而达到对疾病传播的干预和抑制。
Understanding pathogen survival and transmission by arthropod vectors to prevent human disease
09-30, doi: 10.1126/science.abc2757
【主编评语】很多由病毒、细菌、寄生虫导致的人类传染性疾病的传播是通过节肢动物作为媒介来实现的，例如疟疾、登革热、Zika病毒等的传播是通过蚊媒进行的。病原体通常需要进入虫媒的肠道，进而与其肠道微生物群、肠分泌物和上皮细胞的相互作用，而这些过程是疾病传播的关键决定因素。大多数病原体必须感染相应的虫媒才能实现其自身的繁殖和传播，以增加其感染脊椎动物宿主的机会。因此，揭示病原体侵入虫媒肠道、存活以及与虫媒免疫系统的相互作用的机制，是限制和干预该类疾病的关键。近期一篇发表在Science的综述，详细概括和总结了近20年来在该领域的研究进展，重点介绍了在病原与媒介及其微生物群相作的基本进展，以及虫媒衍生因子和病原与脊椎动物宿主的相互作用，讨论和展望了抑制疾病传播的新战略。（@Zhonghua）
Nature子刊：产肠毒素性大肠杆菌如何导致生长迟缓？
Nature Communications[IF:17.694]
① 不耐热毒素（LT）增加细胞cAMP，激活蛋白激酶A (PKA)，磷酸化离子通道，驱动肠内盐和水外流，导致腹泻；② LT显著改变调控刷状缘(营养物质吸收的主要部位)功能的肠上皮基因的表达，抑制对肠细胞分化至关重要的转录因子HNF4和SMAD4，并严重破坏微绒毛结构和必需营养物质运输；③ 大肠杆菌（ETEC）感染的新生小鼠表现出严重的刷状缘紊乱，可通过母鼠接种LT预防；④ 反复受产毒ETEC感染小鼠表现出生长迟缓，即反复感染ETEC对儿童影响效果倍增。
Enterotoxigenic Escherichia coli heat-labile toxin drives enteropathic changes in small intestinal epithelia
11-12, doi: 10.1038/s41467-022-34687-7
【主编评语】产肠毒素大肠杆菌（ETEC）可产生不耐热（LT）和/或热稳定（ST）肠毒素，在贫困地区引起腹泻。ETEC多次被报道与儿童后遗症相关，包括肠病、营养不良和生长障碍。ETEC肠毒素导致腹泻的作用机制已得到证实，但其对后遗症的作用仍不清楚。Nature Communications近期发表的文章，发现LT肠毒素不仅增加肠腔细胞对盐和水的外排，还影响参与微绒毛形成的多个基因，导致肠道刷状边界（小肠营养吸收的主要部位）结构的显著改变，破坏多种必需营养素的吸收，进而导致生长迟缓。（@章台柳）
Cell子刊：特定致病菌或可促进肝脏生长
Cell Reports Medicine[IF:16.988]
① 使用麻风分枝杆菌（ML）感染57只犰狳，从受感染10-30个月的犰狳身上取出肝脏，发现未感染或具有天然抗性的犰狳，其肝脏/体重比显著更高，肝脏体积增大；② ML感染的肝脏微结构和功能正常，没有损伤、纤维化或肿瘤发生；③ 转录组学分析发现受感染动物肝脏中与生长、细胞生成相关基因被激活，而与衰老相关基因被抑制；④ ML可能会重编程激活动物肝实质细胞重新回到干细胞状态，使得其他肝脏组织不断发育生长，形成大型但功能完备的肝脏。
In vivo partial reprogramming by bacteria promotes adult liver organ growth without fibrosis and tumorigenesis
11-15, doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100820
【主编评语】麻风病作为一种古老且顽固的慢性传染病，已经困扰人类数千年，其根源来自麻风分枝杆菌（ML）极强的破坏力。近日，英国爱丁堡大学研究人员在Cell Reports Medicine发表最新研究，发现在部分受到感染犰狳体内，麻风分枝杆菌能够对肝细胞进行重新编程，形成新的肝细胞和肝组织，显著增加总肝脏/体重比，同时不会造成损伤、疤痕或肿瘤。总之，该研究提出了一种非常反常的机制，麻风病细菌或可促进犰狳肝脏的无创生长，值得关注。（@九卿臣）
非典型肠致病性大肠杆菌与溃疡性结肠炎相关
Gut Microbes[IF:9.434]
① 纳入630名IBD患者及234名年龄及性别匹配的健康对照；② aEPEC阳性的溃疡性结肠炎（而非克罗恩病）患者的内镜疾病活动度、临床疾病活动度及粪便钙卫蛋白水平显著高于aEPEC阴性患者，且表现出肠道菌群失调；③ 溃疡性结肠炎患者的aEPEC分离株可诱导肠道上皮的p21活化激酶、破坏肠道上皮屏障、形成生物膜；④ 溃疡性结肠炎患者的aEPEC高表达espV，而克罗恩病患者的aEPEC高表达espG2，前者的毒性更高；⑤ 5-ASA可缓解aEPEC诱导的促炎症反应。
Atypical enteropathogenic E. coli are associated with disease activity in ulcerative colitis
11-22, doi: 10.1080/19490976.2022.2143218
【主编评语】Gut Microbes上发表一项最新研究结果，发现非典型肠致病性大肠杆菌（aEPEC）与溃疡性结肠炎（而非克罗恩病）患者的疾病活动度相关，机制上，溃疡性结肠炎患者的aEPEC高表达espV，可形成生物膜、促进炎症反应、破坏肠道上皮屏障，其毒性高于克罗恩病患者的aEPEC（高表达espG2）。（@aluba）
Nature子刊：肠毒素tilimycin促肠菌突变和抗生素耐药性的机制
Nature Microbiology[IF:30.964]
① 抗生素治疗使克雷伯氏菌产生的一种肠毒素tilimycin（TM）在肠腔中积累，可导致抗生素相关的出血性结肠炎；② 体外和体内实验表明，TM暴露显著抑制多种细菌生长，降低肠道菌群物种丰富度，改变肠道菌群组成、种间相互作用和生态演替轨迹；③ TM主要通过DNA损伤诱导基因突变促使共存条件致病菌产生抗生素耐药性，并可拮抗生态位竞争菌；④ 抗生素治疗过程中，产TM的克雷伯氏菌的生长促进了共存条件致病菌的突变进化和新耐药性的出现。
Enterotoxin tilimycin from gut-resident Klebsiella promotes mutational evolution and antibiotic resistance in mice
10-26, doi: 10.1038/s41564-022-01260-3
【主编评语】前期研究表明，克雷伯氏菌产生的肠毒素tilimycin（TM）具有基因毒性，可导致肠上皮细胞凋亡，并在抗生素干预后大量积累，引发抗生素相关的出血性结肠炎；此外，体外实验表明了TM还具有一定的抗菌特性，也暗示了TM不仅能直接影响宿主细胞，还可能对肠道菌群产生影响。近期，发表于Nature Microbiology的一项研究，在小鼠模型中探究了TM的抗菌作用模式及其对肠道菌群产生影响的机制，重点是发现了肠道中产生TM的克雷伯氏菌显著增加了一些潜在共生致病菌的突变率和抗生素耐药性，暗示了抗生素干预所导致的肠道生态系统紊乱和突变频率激增带来的潜在风险，提示我们未来可开发基于这些细菌毒素或其产生菌作为靶标的干预措施，减少抗生素使用引起的肠道损伤和菌群紊乱。（@青城昊）
Nature子刊：肠道真菌如何影响沙门氏菌在肠道定植？
Nature Microbiology[IF:30.964]
① 培养基中缺乏铁元素时，鼠伤寒沙门氏菌（SeT）上调铁载体受体IroN、FepA、FhuA和FhuE表达，缺失这些受体则影响SeT在铁缺乏环境中生长；② 与可产生铁载体的真菌共培养时，表达真菌铁载体受体FhuA或FhuE的SeT较不表达这些载体的SeT具有显著的竞争生长优势；③ 谷物饲料可维持肠道真菌多样性，且本身含有的真菌铁载体可进入肠道环境；④ 小鼠感染SeT时，来自谷物饲料或肠道共生真菌的真菌铁载体可促进表达相应受体的SeT在肠道中的定植与生长。
Mycobiota and diet-derived fungal xenosiderophores promote Salmonella gastrointestinal colonization
11-21, doi: 10.1038/s41564-022-01267-w
【主编评语】肠道真菌菌群影响肠道稳态与疾病。鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Typhimurium，SeT）是重要的肠道致病菌，其感染宿主过程中是否与宿主的真菌菌群有相互作用目前研究较少。肠炎发生时，肠道内铁元素的可利用性降低，SeT表达多种铁载体受体蛋白，可通过铁载体获取生长所需铁元素。美国伊利诺伊大学芝加哥分校研究人员近日在Nature Microbiology发表研究文章，发现SeT可利用宿主肠道共生真菌或食物来源的铁载体以促进感染时的定植和生长，揭示了肠道真菌菌群在肠道微生物稳态维持和致病菌感染中扮演的新角色。（@芥末）
南开大学：肠菌产生的核黄素如何增强致病菌毒力？
PNAS[IF:12.779]
① 肠出血性大肠杆菌（EHEC）O157:H7血清型中存在一个双组份调节系统rbfSR，可感知结肠菌群产生的核黄素；② 机制上，核黄素促使RbfS自磷酸化并磷酸化RbfR，磷酸化的RbfR随后结合ler启动子，促进肠细胞脱落位点（LEE）致病性岛相关毒力基因表达，增强细菌致病性；③ 向原本不具有rbfSR的EHEC其他血清型或鼠柠檬酸杆菌（C. rodentium） 中导入该系统，可使受体菌获得感知核黄素的能力，并在核黄素诱导下增强LEE基因表达及在肠道中的定植。
Escherichia coli O157:H7 senses microbiota-produced riboflavin to increase its virulence in the gut
11-21, doi: 10.1073/pnas.2212436119
【主编评语】肠出血性大肠杆菌（EHEC）是重要的人类病原体，可导致出血性腹泻等疾病，严重时危及生命。EHEC可感知大肠内的多种环境信号，精确诱导III型分泌系统（T3SS）表达，这是EHEC存活和建立感染的必要条件和重要步骤。T3SS由肠细胞脱落位点（LEE）致病性岛编码，行使分子注射器功能，将多种效应因子注入宿主肠上皮细胞，导致肠上皮细胞形成附着和消失病变。南开大学王磊和刘斌团队近日在PNAS发表研究文章，在EHEC O157:H7血清型发现一个可感知结肠菌群产生的核黄素的双组份调节系统rbfSR，通过增加毒力基因LEE表达而增强细菌致病能力，并指出存在其他EHEC血清型通过横向基因转移获得该调节系统并增强毒力的风险。（@芥末）
人工甜味剂或可帮助抑制多重耐药致病菌
EMBO Molecular Medicine[IF:14.26]
① 鉴定出3种人工甜味剂——糖精、甜味素、安赛蜜，对致病菌的生长有抑制作用；② 安赛蜜可抑制鲍氏不动杆菌的生物膜形成、运动能力、获取外源抗生素耐药基因的能力；③ 机制上，安赛蜜导致细菌的细胞膜形成凸起，从而介导细胞裂解，补充阳离子可逆转；④ 抗生素敏感性分析显示，在亚致死浓度下，安赛蜜可使鲍氏不动杆菌对碳青霉烯类等抗生素重新敏感；⑤ 在猪皮肤损伤模型中，安赛蜜仍维持了抗菌活性。
Artificial sweeteners inhibit multidrug-resistant pathogen growth and potentiate antibiotic activity
11-22, doi: 10.15252/emmm.202216397
【主编评语】EMBO Molecular Medicine上发表的一项最新研究结果，发现安赛蜜（一种人工甜味剂）可抑制多重耐药菌——鲍氏不动杆菌的生长及毒力，并使其对终极抗生素（如碳青霉烯类）重新敏感。（@aluba）
吕农华+吕宾+张振玉等：双歧杆菌四联活菌片可有益于Hp根除治疗
Frontiers in Immunology[IF:8.786]
① 开展一项为期2.8年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，分为益生菌（n=140）或安慰剂组（n=136）；② 两组患者均接受14天含铋剂四联疗法，同时联合双歧杆菌四联活菌片或安慰剂，干预4周，治疗前后收集唾液、胃粘膜和粪便样本，进行16S测序；③ 双歧杆菌四联活菌片组胃肠道不良反应发生率显著低于安慰剂组；④ 根除Hp后肠菌结构显著改变，补充四联活菌片可改善药物带来的拟杆菌门丰度降低，促使菌群波动更平稳，抑制口腔致病菌生长。
Probiotics modulate gastrointestinal microbiota after Helicobacter pylori eradication: A multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial
11-08, doi: 10.3389/fimmu.2022.1033063
【主编评语】幽门螺杆菌（Hp）是全球感染传播最广泛的细菌之一，会导致慢性胃炎，并增加消化性溃疡、胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的患病风险。目前，含铋剂的四联疗法已成为国际范围内认可的Hp治疗一线用药方案，但会导致患者胃肠道不良反应及肠道菌群的短期紊乱。近日，南昌大学第一附属医院吕农华、浙江中医药大学第一附属医院吕宾、南京市第一医院张振玉作为共同通讯作者，南昌大学第一附属医院祝荫等作为共同第一作者，在Frontiers in Immunology发表最新研究，招募了276名Hp患者随机分为益生菌或安慰剂组，两组患者均接受14天含铋剂四联疗法，同时联合双歧杆菌四联活菌片或安慰剂干预4周，发现双歧杆菌四联活菌片干预可降低胃肠道不良反应的发生率，改善胃肠道不良反应和菌群紊乱。总之，干研究为Hp治疗方案的优化以及副作用的减轻提供了新的临床应用方向和思路。（@九卿臣）
感谢本期日报的创作者：芥末，PennyLuo，Sunflower，九卿臣，aluba，赵静，XLyasby
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