肠道真菌如何促进酒精肝？31分Cell子刊揭示免疫机制 | 热心肠日报

今天是第2469期日报。

Cell子刊：肠道真菌失调如何促进酒精肝？

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 酒精相关肝病患者中，白色念珠菌（Ca）特异性Th17在血液中增多，并存在于肝脏中；② 小鼠长期服用酒精可引起Ca特异性Th17从肠道迁移到肝脏；③ 用抗真菌药减少肠道真菌，可减少小鼠肝脏Ca特异性Th17，减轻酒精诱发的肝病；④ 表达念珠菌抗原特异性TCR的转基因小鼠有更重的酒精诱发肝病，过继转移这些转基因T细胞或Ca致敏的多克隆T细胞，会加剧野生型小鼠的酒精诱发肝病；⑤ Kupffer细胞的IL17ra信号，介导了Ca致敏的多克隆T细胞的促肝病作用。

Candida albicans-specific Th17 cell-mediated response contributes to alcohol-associated liver disease
03-08, doi: 10.1016/j.chom.2023.02.001

【主编评语】酒精相关肝病伴随着肠道真菌群失调，白色念珠菌增多是一大特征，但这种真菌失调对肝病的影响尚不清楚。Cell Host and Microbe发表的一项最新研究，结合患者样本分析和小鼠实验表明，酒精可增加白色念珠菌特异性Th17细胞，这些细胞从肠道迁移至肝脏，通过作用于肝脏Kupffer细胞的IL-17受体A（IL17ra）信号，发挥促进酒精诱导的肝病的作用。用抗真菌药物抑制酒精引起的白色念珠菌过度增殖，或能通过降低白色念珠菌特异性Th17应答，改善酒精相关肝病。（@mildbreeze）

杨仕明等Nature子刊：肠道菌群改变宿主胆汁酸代谢，促进妊娠期肝内胆汁淤积

Nature Communications[IF:17.694]

① 妊娠肝内胆汁淤积（ICP)患者肠道菌群显著改变，ICP患者菌群定植的小鼠出现了ICP相关表型；② 无菌小鼠定植实验表明脆弱拟杆菌能促进妊娠小鼠肝内胆汁酸淤积；③ 脆弱拟杆菌通过胆汁酸水解酶调节胆汁酸代谢从而促进ICP；④ 脆弱拟杆菌通过介导胆汁酸代谢抑制FXR信号通路，增加肝脏胆汁酸积累；⑤ 脆弱拟杆菌必须通过FXR信号通路来诱导小鼠ICP；⑥ 脆弱拟杆菌通过抑制FXR信号通路，诱导过量胆汁酸合成，抑制肝脏胆汁酸排泄从而促进ICP。

Gut microbiota alters host bile acid metabolism to contribute to intrahepatic cholestasis of pregnancy
03-09, doi: 10.1038/s41467-023-36981-4

【主编评语】妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种女性妊娠特异性疾病，其特征是血清胆汁酸升高和胎儿不良结局。ICP的病因和机制尚不清楚；因此，现有的疗法在很大程度上是经验性的。陆军军医大学的杨仕明和佛山市第一人民医院的Xia Chen与团队在Nature Communications上发表文章，ICP患者的肠道菌群中富含脆弱拟杆菌，其通过抑制FXR信号通路，诱导过量胆汁酸合成，抑制肝脏胆汁酸排泄从而促进ICP。调控肠道菌群-胆汁酸-FXR轴或有助于ICP治疗。（@章台柳）

短链脂肪酸纳米药物有效改善非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化

Biomaterials[IF:15.304]

① 基于SCFA的前药可自组装为纳米丙酸(PA)和纳米丁酸(BA)，在各pH值下的分散稳定性都较高，可缓慢释放SCFA，在口服给药后72小时内肝脏中仍维持超生理水平的BA；② 在饮食诱导的NASH和肝纤维化小鼠模型中，相比低分子量SCFA，8周的纳米SCFA，尤其是纳米BA治疗显著改善小鼠肝脏状况，减少脂质蓄积和纤维化，降低肝损伤标志物ALT；③ 纳米BA恢复门脉周围肝细胞中调节线粒体脂肪酸氧化的转录因子PPARα的核表达，降低肝组织中CPT1A的表达水平。

Self-assembling polymer-based short chain fatty acid prodrugs ameliorate non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis
02-17, doi: 10.1016/j.biomaterials.2023.122047

【主编评语】研究显示，肠道微生物失调，特别是产生短链脂肪酸（SCFA）的微生物群的丰度降低与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病之间存在联系。低分子量（LMW）SCFA，如乙酸、丙酸和丁酸已用于抑制小鼠模型中的肝脏脂肪变性，但LMW SCFA具有不良的药代动力学（PK）特征，导致其治疗无效。Biomaterials近期发表的文章，基于SCFA前药开发出自组装的纳米SCFA，有效改善其PK，缓解NASH症状和肝脏纤维化。（@章台柳）

减肥手术通过调节肠菌或可预防非酒精性脂肪性肝病？

Gut Microbes[IF:9.434]

① 纳入18名肥胖女性均患非酒精性脂肪肝（NALFD），接受袖状胃切除术（SG）后肠菌、脂质相关代谢物显著改变，葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）减少；② SG也会导致循环胃肠激素（瘦素、胰岛素和GLP-1等）发生显著改变；③ 将患者粪菌移植至抗生素处理小鼠，相比接受术前菌群小鼠，术后菌群小鼠体重明显减轻，对饮食引起的肥胖和NAFLD产生更多抵抗，与降低的GIP水平相关；④ 降低的GIP与较高AKK菌和菌群衍生的吲哚丙酸（色氨酸相关代谢物）有关。

Microbial changes from bariatric surgery alters glucose-dependent insulinotropic polypeptide and prevents fatty liver disease
02-02, doi: 10.1080/19490976.2023.2167170

【主编评语】减肥手术仍然是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的有效治疗方法，但其固有的风险和资格要求限制了其采用。因此，进一步探究减肥手术如何改善NAFLD对于开发新的治疗方法至关重要。近日，美国加利福尼亚大学研究人员在Gut Microbes发表最新研究，通过人群和动物实验发现减肥手术诱导的微生物组变化会通过改变葡萄糖依赖性胰岛素多肽信号来预防饮食诱导的肥胖和NAFLD，这些发现表明微生物组可能是预防NAFLD发展的一种手段，为未来制定合理的干预措施提供了新的参考。（@九卿臣）

肠道菌群通过肠-肝-脑轴影响肝硬化相关神经精神疾病（综述）

Hepatology[IF:17.298]

① 肝硬化破坏肠道菌群，导致肠道屏障受损，内毒素、促炎细胞因子和氨等副产物通过，氨被代谢成谷氨酰胺，在星形胶质细胞积聚导致阿尔茨海默II型星形胶质细胞形成；② 肝硬化患者至少有两组与认知功能障碍相关的细菌类群，肠道菌群会影响抑郁症；③ 短期的正念减压和团体治疗能够缓解严重肝病患者的抑郁或焦虑，并改善睡眠质量；④ 肝性脑病中影响肠-脑轴的治疗包括泻药、益生菌、不可吸收的双糖、抗生素、粪菌移植和特定微生物补充等。

Gut microbiome-brain-cirrhosis axis
03-06, doi: 10.1097/HEP.0000000000000344

【主编评语】肝硬化不仅是肝衰竭和肝移植的最常见原因，也是几种神经精神疾病的诱因，其中最常见的是肝性脑病，其特征是认知和共济失调，由代谢毒素积聚和肝衰竭引起。同时，肝硬化患者患阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病以及焦虑和抑郁等情绪障碍的风险也显著增加。美国弗吉尼亚联邦大学团队在Hepatology上发表最新综述，总结了肝硬化相关的病理生理和认知效应与肠道菌群受损之间的联系，以及目前临床上调节肠道菌群作为肝硬化和相关神经精神疾病的治疗方法。（@RZN）

Cell子刊：肝源激素FGF21或是解酒新选择

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 与野生型相比，成纤维生长因子21（FGF21）缺陷不影响小鼠对乙醇的分解代谢，但乙醇暴露后需要更长时间以恢复翻正反射和平衡的丧失；② 相反地，外源注射FGF21能够减少小鼠从乙醇诱导的意识丧失和共济失调中恢复所需的时间；③ FGF21不能拮抗氯胺酮、地西泮和戊巴比妥等镇静剂，表明其缓解酒精中毒的功能具有特异性；④ 机制上，FGF21直接作用于脑干蓝斑核区域参与调节唤醒和警觉性的去甲肾上腺素能神经元并使之激活，调节其抗醉酒作用。

FGF21 counteracts alcohol intoxication by activating the noradrenergic nervous system
03-07, doi: 10.1016/j.cmet.2023.02.005

【主编评语】饮酒有害健康。肝脏含有丰富的乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶，是代谢酒精的主要器官。此外，研究表明，乙醇能够有效诱导肝脏分泌激素成纤维生长因子21（FGF21），后者能够通过抑制乙醇偏好、促进饮水等作用减轻乙醇暴露的肝损害。美国德克萨斯大学西南医学中心研究人员近日在Cell Metabolism发表文章，发现FGF21能够直接作用于大脑的去甲肾上腺素能神经元，加快乙醇暴露后的清醒速度。本研究进一步强调了FGF21对缓解酒精中毒的作用，阐明了肝脏通过肝-脑通路行使解酒功能的新角色，为治疗急性酒精中毒提供了潜在药物靶点。（@芥末）

武汉大学：基于细菌的口服凝聚层解毒剂或可用于酒精解毒

Biomaterials[IF:15.304]

① 比较市售可液体培养的醋酸杆菌，筛选到乙醇降解率最高的巴氏醋酸杆菌（AAB），体外能够在酸性pH和高乙醇浓度下有效降解乙醇；② 确认海藻酸钠（SA）涂层能够在体外减缓乙醇渗透，增强AAB对乙醇和模拟胃肠环境的耐受，并显著促进AAB增殖；③ 将AAB和SA物理混合后得到AAB/SA，口服后通过胃肠蠕动在小鼠胃肠道表面形成稳定凝聚层，可显著减少单次或多次乙醇摄入后小鼠血液乙醇浓度，加速小鼠意识恢复，缓解乙醇导致的肝损伤。

An orally delivered bacteria‐based coacervate antidote for alcohol detoxification
03-01, doi: 10.1016/j.biomaterials.2023.122072

【主编评语】酒精摄入会损害人体健康尤其是肝脏功能，但目前尚缺乏能够主动清除酒精的解酒药物。有益细菌有望用于降解宿主体内的潜在有毒物质，具备成为解酒药物的潜能。醋酸杆菌（AAB）表达乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶，能够将乙醇转化为乙酸。然而醋酸杆菌在胃肠道内生存能力有限，降解乙醇效率不足。武汉大学化学与分子科学学院张先正团队近日在Biomaterials发表研究文章，制备了AAB/海藻酸钠（SA）混合物，口服后可在胃肠道表明形成暂时稳定的凝聚层，延缓酒精吸收的同时依靠AAB将乙醇降解，显著降低血液酒精浓度并缓解酒精性肝损伤。AAB/SA通过口服给药，或可作为安全方便的酒精解毒药物。（@芥末）

国内团队：菌群代谢产物或可减轻肝脏缺血再灌注损伤

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:8.797]

① 抗生素预处理（ABX）可以显著减轻缺血再灌注（I/R）诱导的肝损伤，并可通过粪菌移植将保护作用转移到无菌小鼠上；② 肝I/R损伤后ABX组的谷氨酰胺和α-酮戊二酸（αKG）分别在粪便和血液中浓度升高，αKG与糖酵解衍生的丙酮酸合作，协同推动三羧酸循环；③ αKG水平的增加使巨噬细胞代谢重编程，促进巨噬细胞M2极化和氧化磷酸化代谢途径；④ 增加的M2巨噬细胞可以修复体内肝I/R损伤。

Gut Microbiota-Derived Glutamine Attenuates Liver Ischemia/Reperfusion Injury via Macrophage Metabolic Reprogramming
01-24, doi: 10.1016/j.jcmgh.2023.01.004

【主编评语】肝脏缺血再灌注（I/R）损伤是肝脏切除、移植、创伤和失血性休克的常见并发症，包括连续2个阶段的缺氧诱导损伤和促炎免疫介导的再灌注损伤，涉及先天免疫和适应性免疫之间的串扰以及各种细胞级联的激活。许多研究揭示了肠道菌群及其代谢产物在肝病进展中的作用，然而，其对肝脏I/R损伤的作用机制仍不清楚。上海交通大学医学院附属仁济医院徐宁团队在CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology发表最新研究，研究了肠道菌群及其代谢产物在肝脏I/R损伤中的作用，发现抗生素预处理可通过改变肠道菌群、谷氨酰胺水平以及循环系统中谷氨酰胺下游产物α-酮戊二酸（αKG）来保护肝脏I/R损伤。（@RZN）

国内团队：靶向肠道pIgR，治疗自身免疫性肝炎新策略？

Cell Death and Disease[IF:9.685]

① 随着自身免疫性肝炎（AIH）的加重，肠道聚合免疫球蛋白受体（pIgR）的表达呈现先升高后下降的趋势；② AIH中，pIgR的缺失加重了肝损伤，颤螺旋菌科中Anaeromassilibacillus丰度显著增加；③ pIgR的缺失抑制了pIgR运输免疫球蛋白a (IgA)的关键信号通路MEK/ERK，导致IgA分泌减少，引起肠上皮紧密连接蛋白破坏和肠道菌群紊乱；④ 肠漏增加导致细菌向肝脏的易位增加，加重炎症反应；⑤ 鼠李糖乳杆菌GG上清可逆转肝损伤且依赖pIgR。

Polymeric immunoglobulin receptor deficiency exacerbates autoimmune hepatitis by inducing intestinal dysbiosis and barrier dysfunction
01-28, doi: 10.1038/s41419-023-05589-3

【主编评语】自身免疫性肝炎（AIH）是一种免疫介导的炎症性肝病，研究表明，肠道屏障功能的破坏会增加肠道通透性，导致肠道来源细菌易位，从而刺激先天免疫系统并损害肝脏。聚合免疫球蛋白受体（pIgR）是粘膜免疫的核心成分，是一种具有细胞外、跨膜和胞浆结构域的单一跨膜蛋白。然而，pIgR在AIH中的作用尚不明确。温州医科大学陈永平团队和杭州医学院Dazhi Chen团队联合在Cell Death and Disease上发表最新文章，探究了pIgR在维持AIH小鼠模型中肠道菌群稳态和肠道屏障完整性中的作用，发现肠道pIgR是AIH的关键调节因子。（@RZN）

NEJM：乙肝治疗有哪些新进展（综述）

New England Journal of Medicine[IF:176.079]

① 慢性乙型肝炎（CHB）由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起，目前的诊断标志物主要是HBsAg、HBeAg、HBcAg和HBV-DNA；② 血清中HBV-RNA和HBcrAG水平或可用于定量肝组织中HBV共价闭合环状DNA以评估病情；③ 当前CHB治疗以转氨酶、HBV-DNA水平和肝病严重程度为基础，多采用核苷（酸）类似物、干扰素进行抗病毒治疗；④ 进入抑制剂、核酸聚合物、衣壳组装调节剂、RNA干扰、免疫调节药物等新的治疗手段正在开发，以期实现CHB的真正治愈。

New Approaches to Chronic Hepatitis B
02-05, doi: 10.1056/NEJMra2211764

【主编评语】乙肝病毒（HBV）的长期持续感染可以引起慢性乙型肝炎（CHB），临床表现可从无症状进展到肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。估计全球有近3亿人患有CHB，若不加干预，预计2035年有超过100万人死于HBV。近年来，人们对HBV和CHB的认识取得了很大进展。New England Journal of Medicine近期发表综述文章，对乙肝病毒的病毒学和慢性乙型肝炎的发病特征、诊断标志物、现有和新的治疗方法、疾病的控制和预防等方面进行了全面总结，帮助人们更好的认识乙肝病毒和慢性乙型肝炎。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：Sunflower，YANG WEI，阿当，RZN，芥末，阿童木

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