甲状腺结节、甲亢，癌变性可能不容忽视！
甲状腺功能亢进可以与甲状腺癌并存，并且发生率也不一定低。
作者丨江豚吹浪 上海市第十人民医院
来源丨医学界内分泌频道
既往观点
一般来说，甲状腺具有高功能性的热结节通常为良性，恶性程度很低，而通常我们也认为甲状腺功能亢进时伴发的普通结节是甲状腺癌的机会同样也不大，因此不常进行穿刺活检病理学检查。
体外细胞实验证实，促甲状腺激素（thyroid-stimulatinghormone, TSH）可以显著刺激甲状腺细胞的增殖和生长，继而能够促进甲状腺癌的发生和发展；同时大量基于人群的横断面研究结果也认为高水平的TSH是预测甲状腺结节是否恶变的重要标志物[2]。而原发性甲状腺功能亢进时，TSH水平由于负反馈机制显著降低，甚至可以低于0.001mIU/L，因此学术界先前认为缺少了TSH的刺激作用，甲状腺功能亢进会对甲状腺癌具有一定的拮抗作用，故较少并发甲状腺癌。
最新认识
目前越来越多的临床研究发现，甲状腺功能亢进可以与甲状腺癌并存，并且发生率也不一定低；而最近发表在JCEM杂志上来自丹麦的一项全国性、前瞻性的大型队列研究[3]结果则显示，甲状腺功能亢进与甲状腺癌的发病风险呈显著正相关。
综合既往文献的研究结果发现[1]，甲状腺功能亢进患者行甲状腺切除后的结节中约3.1%为甲状腺癌，患者绝大部分为女性（78%），平均年龄为47岁，结节平均大小为4.13*1.68 cm。
甲状腺功能结果显示，76.5%的患者T3升高，51.9%的患者T4升高，13%的患者为亚临床甲状腺功能亢进。
组织病理学诊断结果显示，57.1%为甲状腺乳头状癌(PTC)，其中18.2%为滤泡变异型PTC；滤泡状甲状腺癌(FTC)占36.4%，Hurthle细胞癌占7.8%。
因此，甲状腺功能亢进时的甲状腺癌恶性程度较低。与甲状腺功能亢进时结节为良性的患者相比，结节为恶性的患者更年轻，且女性占比更大。此外，甲状腺功能亢进时结节为FTC和Hurthle细胞癌的发生率比甲状腺功能正常时的结节更高。
来看个典型病例
患者是一位29岁的女教师，因“体检发现左侧甲状腺结节”初诊。
当地医院内分泌科医生检查，患者无甲状腺毒性症状。甲状腺功能结果显示，TSH在正常参考值范围。
甲状腺超声结果显示，左下叶结节最大径线为2.4cm，等回声。甲状腺显像结果显示，左侧甲状腺存在一个功能亢进的热结节。
1年后随访，甲状腺超声结果显示，甲状腺结节最大径线为2.5 cm，大小无显著变化。但患者开始出现震颤、焦虑、失眠和月经过多的临床症状。
患者否认甲状腺结节局部压迫性症状、辐射暴露史及甲状腺恶性肿瘤家族史。
体格检查：
体重106kg，身高1.7m，BMI 36.7 kg/m2，血压117/73 mmHg，心率79次/分。
甲状腺检查：甲状腺无明显肿大，左下叶可触及一结节，大小约1.5cm、实性、质地较韧，可随吞咽移动。颈部淋巴结无肿大。
患者有轻微手颤，肌力、腱反射等正常。
实验室检查：
甲状腺功能及抗体结果（括号内为正常参考范围）：TSH 0.005 mcIU/mL↓ (0.4-4.5mcIU/mL)，FT4 1.1ng/dL (0.9-1.8ng/dL)，FT3 3.5pg/mL (2.3-4.2pg/mL)。
甲状腺过氧化物酶抗体0.4 IU/mL (<9IU/mL)，甲状腺球蛋白抗体 < 20 IU/mL (<20 IU/mL) 和甲状腺刺激免疫球蛋白 < 1.0 (<1.0)。
影像学检查：
甲状腺超声结果显示，甲状腺体积略增大，甲状腺左下叶结节，大小为2.6*2.7*2.6cm，实性为主，等回声，内部血流较丰富(图 A和B)。
说明：图A、B：甲状腺超声所示结节特点及彩色多普勒所示结节内及边缘的血流情况。C：甲状腺显像所示结节吸碘情况。D、E：免疫组化显示，结节实性、边界清晰、包膜完整，由纤维囊包绕。增殖异常的细胞主要为滤泡型，无乳头状特征，局部有肿瘤浸润入纤维囊内。
甲状腺显像结果显示，左下叶存在一个高功能结节，甲状腺24小时摄碘率为27%(图 C)。
病理学及基因学检查：
基于上述检查结果，考虑采用甲状腺侧切除术治疗。手术切除甲状腺标本的病理组织学检查结果显示，病灶为单一结节、边界清晰、包膜完整，大小为2.5*2.5*2.2cm，无淋巴结、血管浸润或甲状腺外转移。局部有肿瘤突破纤维囊，以及淋巴细胞性甲状腺炎的背景，考虑诊断为微侵袭性滤泡状甲状腺癌。
患者手术切除标本的BRAF和KRAS突变基因检测均为阴性。
治疗及随访：
因此，基于病理学诊断及基因学检测的结果，手术选择甲状腺侧切除术是足够的，且不需要放射性碘清灶治疗。在6个月的随访中，患者使用低剂量左旋甲状腺素替代治疗，无癌症复发的证据。
另外一项发表在Endocrine杂志上来自土耳其的研究[4]分析了甲状腺功能亢进时结节为恶性在超声影像学上的危险因素，结果显示，径线纵横比≥1和微钙化是结节为恶性最显著的表征，相对于良性结节的比值比OR值分别为5.930 ( 95% CI : 1.531~22.971, P = 0.007 ) 和 5.172 ( 95% C I: 1.495~17.886, P = 0.007)。并且研究发现，Graves病与多结节性毒性甲状腺肿合并甲状腺癌两组之间的结节特征无显著差异。
♥ 甲状腺功能亢进伴发结节良恶性的超声征象比较
（点击可查看大图）
通常甲状腺实性结节可疑恶性最为有意义的超声征象，包括：
① 微小钙化、砂砾样钙化；
② 纵横比≥1；
③ 边界、边缘模糊或不规则，有微小分叶和毛刺等；
④ 形态不规则；
⑤ 低回声或极低回声；
⑥ 硬度大（高弹性值）。
可能的机制
对于甲状腺功能亢进，如典型的Graves病增加甲状腺癌发病风险可能的解释为，Graves病时异常升高的致病因子甲状腺刺激性抗体（TRAb）本身具有类TSH作用，可以促进甲状腺细胞的增殖和生长，临床研究发现TRAb也是Graves病患者继发甲状腺癌时侵袭性强弱的标志物之一[5, 7]。
甲状腺功能亢进也会引起性激素/性激素结合蛋白水平的变化，如雌二醇的升高会对甲状腺癌的发生具有直接的促进作用[7]。如果甲状腺功能亢进患者长期、大量服用抗甲状腺药物且不规律监测甲状腺功能时，可能在一段时间内造成甲状腺功能减退状态，使得TSH水平明显升高，也有刺激甲状腺细胞恶变的可能。另外，体外细胞实验研究的结果也显示，过多的甲状腺素本身其实也具有刺激甲状腺癌细胞增殖的作用，并可以抑制癌细胞的凋亡过程，促进癌细胞的存活[8]。
总结
对于甲状腺功能亢进患者伴发结节时，即使是热结节，也应留意随访，关注使用抗甲状腺药物后、患者的甲状腺功能变化前后结节的动态变化，特别是在超声检查上存在可疑恶性的征象时。
Reference （向上滑动可看全部参考文献）
[1] Mirfakhraee S, Mathews D, Peng L, Woodruff S, Zigman JM. A solitary hyperfunctioning thyroid nodule harboring thyroid carcinoma: review of the literature. Thyroid Res. 2013 May 4;6(1):7.
[2] McLeod DS,Watters KF, Carpenter AD, Ladenson PW, Cooper DS, Ding EL. Thyrotropin andthyroid cancer diagnosis: a systematic review and dose-response meta-analysis.J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2682–2692.
[3] KitaharaCM, Farkas DKR, Jørgensen JOL, Cronin-Fenton D, Sørensen HT. Benign ThyroidDiseases and Risk of Thyroid Cancer: A Nationwide Cohort Study. J ClinEndocrinol Metab. 2018 Mar 23.
[4] Berker D,Isik S, Ozuguz U, Tutuncu YA, Kucukler K, Akbaba G, Aydin Y, Guler S.Prevalence of incidental thyroid cancer and its ultrasonographic features in subcentimeterthyroid nodules of patients with hyperthyroidism. Endocrine. 2011 Feb;39(1):13-20.
[5] Filetti S,Belfiore A, Amir SM, Daniels GH, Ippolito O, Vigneri R, Ingbar SH. The role ofthyroid-stimulating antibodies of Graves’ disease in differentiated thyroidcancer. N Engl J Med 1988; 318: 753-759.
[6] BelfioreA, Garofalo MR, Giuffrida D, Runello F, Filetti S, Fiumara A, Ippolito O,Vigneri R. Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves'disease. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Apr;70(4):830-5.
[7] Kumar A,Klinge CM, Goldstein RE. Estradiol-induced proliferation of papillary
and follicularthyroid cancer cells is mediated by estrogen receptors alpha and beta. Int JOncol. 2010 May;36(5):1067-80.
[8] Lin HY,Tang HY, Shih A, et al. Thyroid hormone is a MAPK-dependent growth factor forthyroid cancer cells and is anti-apoptotic. Steroids. 2007;72(2):180–187.
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