二甲双胍“饿”死癌细胞，神药神助攻 | 一周资讯

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一周资讯第94期，神药传奇继续，又找到了抗癌神队友！害怕扎血糖，那你吐个口水试试？预防骨折新证据，唑来膦酸盐有效！

文 | 鲸鱼

来源 | 医学界内分泌频道

本文提要

神药神助攻：降糖药加降压药能抗癌！

口水来测糖：再也不怕手指变成筛子！

唑来膦酸盐：有效预防老年女性骨折！

 一、神药神助攻：降糖药加降压药能抗癌！

DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.043.

Key Point

降糖药二甲双胍具有抗癌潜力，而最近的研究发现，在降压药昔洛舍平的“助攻”之下，两者能够通过不同的机制阻断癌细胞的能源供给，以达到杀死癌细胞的效果。两种药物通过不同的方式阻断了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）生成NAD+，使癌细胞正常的能源机制中断，有望成为未来抗癌新选择！

Fig 1.1 研究发表在Cell Rep

二甲双胍是治疗糖尿病最常用的药物之一，通过减缓肝脏中葡萄糖的释放及肠道对食物中糖分的吸收来降低血糖，同时二甲双胍能使人对胰岛素更为敏感。此外，二甲双胍也被用于治疗多囊卵巢综合征，甚至还有实验发现其有助于延缓衰老。

Fig 1.2 二甲双胍

抵抗肿瘤也是二甲双胍颇有潜力的应用之一，然而仅依靠二甲双胍并不足以阻止肿瘤的生长。最近来自瑞士巴塞尔大学生物中心的研究^[1,2]发现，在一种降血压药昔洛舍平的“助攻”之下，二甲双胍能够与其共同阻断肿瘤的能量供应，导致癌细胞死亡。

Fig 1.3 二甲双胍和昔洛舍平让肿瘤细胞“断粮”

肿瘤细胞的能量供应主要依赖于糖酵解，这一释放能量的过程中会产生大量的乳酸并使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）生成NAD+。当乳酸过多时，这一产生能量的过程就会被切断。肿瘤细胞为了保证能源供应，会使用乳酸转运蛋白（MCT1/4）将细胞内堆积的乳酸“搬”到细胞外，以防止细胞内乳酸堆积。

Fig 1.4 S+M双重作用下肿瘤细胞明显活得不太好

而二甲双胍和昔洛舍平分别抑制了NADH生成NAD+以及乳酸向细胞外转运的过程，双管齐下达到了“1 + 1 > 2”的效果，使肿瘤细胞得不到能量供应，活活“饿”死。二甲双胍 + 昔洛舍平的强强联手，可能在未来是一种可行的抗癌策略。

Fig 1.5 涉及二甲双胍抗肿瘤机制的研究

实际上，对二甲双胍抗肿瘤机制的研究今年可谓硕果累累。在Nature Communication、Cancer Research、Nature、Nature Cell Biology上均发表了相关的文章^[3-6]，从细胞呼吸、骨髓源抑制细胞（MDSC）、AMPK通路、天冬氨酸合成等多个方面抑制肿瘤生长，发挥抗肿瘤作用——相信二甲双胍的神药传奇在下一年还会继续！

REF

[1] Benjamin D, Robay D, Hindupur SK, et al. Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells. Cell Rep. 2018 Dec 11;25(11):3047-3058.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.043.

[2] Sandoiu A, Collier J. Diabetes and hypertension drug combo kills cancer cells. Medicial News Today. 15 December 2018. Avaliable at: https://www.medicalnewstoday.com/articles/324006.php Last assessed on 2018-12-21.

[3] DeWaal D, Nogueira V, Terry AR, et al. Hexokinase-2 depletion inhibits glycolysis and induces oxidative phosphorylation in hepatocellular carcinoma and sensitizes to metformin. Nat Commun. 2018 Jan 31;9(1):446. doi: 10.1038/s41467-017-02733-4.

[4] Li L, Wang L, Li J, et al. Metformin-Induced Reduction of CD39 and CD73 Blocks Myeloid-Derived Suppressor Cell Activity in Patients with Ovarian Cancer. Cancer Res. 2018 Apr 1;78(7):1779-1791. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2460.

[5] Wu D, Hu D, Chen H, et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer. Nature. 2018 Jul;559(7715):637-641. doi: 10.1038/s41586-018-0350-5. 

[6] Sullivan LB, Luengo A, Danai LV, et al. Aspartate is an endogenous metabolic limitation for tumour growth. Nat Cell Biol. 2018 Jul;20(7):782-788. doi: 10.1038/s41556-018-0125-0.

二、口水来测糖：再也不怕手指变成筛子！

DOI: 10.1038/s41528-018-0044-y.

Key Point

糖尿病患者要经常测血糖。最近发明了能够将具有生物活性的酶打印在纸上，并借助患者的唾液检测血糖的技术。这种试纸能够在密封袋中保存一个月而不失活。目前这一技术仍然需要微小电极的支持以产生电信号，未来，研究人员希望能够脱离外界的电池和电线，制造出更为便利的检测工具。

Fig 2.1 研究发表在npj Flexible Electronics

糖尿病患者生活中最重要的一件事可能就是测血糖了，不论是去医院抽血，还是自己用血糖仪扎上一针，疼痛总是免不了。不过，最近来自阿卜杜拉国王科技大学（King Abdullah University of Science & Technology, KAUST）的研究人员从pH试纸中得到启发，开发了一种用唾液测定葡萄糖水平的试纸，有望减少这种痛苦^[1,2]。

Fig 2.2 试纸的构造

研究人员利用由导电聚合物制成的“墨水”，将微型电极印刷到纸上。然后在电极上印刷一层含有生物活性的葡萄糖氧化酶物质，在葡萄糖和酶发生生化反应时，将会产生电信号，这些电信号可以转化为血糖读数，实现葡萄糖试纸的设想。

Fig 2.3 葡萄糖与酶发生的生化反应转化为电信号

在制造试纸的过程中，研究人员遇到了不少困难。比如，具有生物活性的酶打印到纸张上后，对温度、pH、电压的变化都很敏感。不过，目前的技术已经能够使试纸密封保存一个月不失效。此外，使用汗液、唾液等检测，研究人员还要克服许多杂质的干扰，值得惊喜的是，目前已经找到一种带有负电荷的涂层隔绝绝大多数杂质。

Fig 2.4 本文的第一作者Eloise Bihar正在打印试纸

对志愿者唾液的检测结果显示，这一试纸能够准确地反映唾液中的葡萄糖水平。不过，研究人员还在对这一系统进行持续的优化。本文的通讯作者Sahika Inal 说：“我们正在努力使该系统更加稳健，以检测体液中的其他代谢物。我们还希望能使这一系统脱离外部的电池或电线，为患者提供更方便的检测平台。”

Fig 2.5 本文的通讯作者Sahika Inal（左一）正在欣赏打印出来的试纸

也许在不久的将来，糖尿病人就不需要天天忍受被“扎扎扎”的痛苦，而是吐一口口水就解决问题。此外，这一技术未来可能会扩展到对其它物质的检测中，原本需要等上一两个小时的检测结果，也许马上就能知道了呢！

REF

[1] Bihar E, Wustoni S, Pappa AM, et al. A fully inkjet-printed disposable glucose sensor on paper. npj Flexible Electronics. 2018 Dec 3;2:30. doi:10.1038/s41528-018-0044-y.

[2] KAUST Discovery. Paper sensors remove the sting of diabetic testing. Dec 20, 2018. Avalable at: https://discovery.kaust.edu.sa/en/article/785/paper-sensors-remove-the-sting-of-diabetic-testing Last assessed on 2018-12-21.

三、唑来膦酸盐：有效预防老年女性骨折！

DOI: 10.1056/NEJMoa1808082; 10.1056/NEJMe1812434.

Key Point

双膦酸盐能够预防骨质疏松（osteoporosis）患者的骨折，但其在骨量减低（osteopenia）患者中的疗效尚不清楚。最近的研究纳入了2000名绝经后骨量减低的女性，分别使用唑来膦酸盐（zoledronate）或安慰剂治疗。随访6年后发现，唑来膦酸盐能够降低脆性骨折、椎体骨折、非椎体骨折、有症状的骨折和身高缩短的风险。同期的NEJM发表了评论文章《一种并不新颖的“老”骨头治疗》。

Fig 3.1 研究发表在NEJM

许多人都知道骨质疏松，但不少人对骨量减低就不会太在意，甚至大多数骨量减少的患者根本不知道自己有这种疾病，直至一不小心发生了脆性骨折，才惊觉自己已经是一把老骨头了！最近，一项针对骨量减低的绝经后女性药物干预预防骨折的研究及其评论发表在NJEM上，为这一领域提供了重要的循证医学证据^[1,2]。

table 3.1 纳入研究妇女的基线情况

在研究中纳入了2000名髋部骨量减低的老年女性（骨量减低被定义为全髋或股骨颈T值评分为-1.0至-2.5），随机分配到两组，唑来膦酸盐组接受4次5mg的药物注射，对照组接受4次生理盐水安慰剂注射。研究开始前未服用维生素D补充剂的参与者接受首剂2.5 mg和每月维持1.25 mg的维生素D3，并建议每天摄入1g的钙，但不会提供相应的补充剂。在随访72个月之后观察骨折的发生情况。

Fig 3.2 NEJM解说该研究的小视频

不同于以往评估骨质密度的做法，本研究选择了首次脆性骨折的发生作为主要终点。结果发现，唑来膦酸盐组发生脆性骨折的风险降低（HR=0.63; 95% CI , 0.50~0.79; p < 0.001）。

Fig 3.3 脆性骨折和身高缩短的风险均降低

更细致的分析显示，使用唑来膦酸盐的女性发生非椎体脆性骨折（HR=0.66; p = 0.001）、症状性骨折（HR=0.73; p = 0.003）、椎体骨折（OR=0.45; p = 0.002）和身高缩短（p <0.001）的风险均有所降低。两组之间发生严重不良反应、死亡的风险均无明显差异。

table 3.2 六年的骨折数据

骨量减低可以被提前诊断，但各类指南对65岁或以上骨量减低的女性一般仅给出治疗原则，而循证医学证据较少。研究为解决这一问题提供了较为可靠的循证医学用药证据，但对于年龄小于65岁的女性以及年龄大于65岁，骨量减低的男性，如何预防骨折，还需要进一步研究^[3]。

REF

[1] Reid IR, Horne AM, Mihov B, et al. Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia. N Engl J Med 2018;379:2407-16. December 20, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1808082.

[2] Rosen CJ. A Not-So-New Treatment for Old Bones. N Engl J Med 2018; 379:2465-2466. December 20, 2018. doi: 10.1056/NEJMe1812434.

[3] 范东伟, 陈仲强, 李危石, 等. 如何预防低骨量的老年女性骨折？NEJM研究支持使用这款药.  NJEM医学前沿. 2018-12-20. Avaliable at: https://mp.weixin.qq.com/s/Nrx5jfKkCTy-A1d5ZrAWdQ Last assessed on 2018-12-21.

-完-

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