甲亢大脖子和凸眼，药物治疗能痊愈吗？|CSE2019
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Graves’甲亢，应以患者为中心选取药物方案
在今年的中华医学会第十八次全国内分泌学学术会议（CSE 2019）上，来自浙江大学医学院附属第一医院内分泌科的李成江教授就“Graves病甲亢药物治疗”相关话题进行了精彩的演讲。
01
Graves’病是甲亢最常见的原因
在碘充足国家，Graves’病是甲状腺功能亢进症最主要的原因（70-80%），而在碘缺乏国家，Graves’病比例相对较低（50%），因为碘缺乏所致结节性甲状腺肿比例更高。
法国的一项大样本调查研究结果显示[1]，1572名甲亢患者中，73.3%患有Graves’病（初发和复发），其中85%为女性患者，平均发病年龄为43至44岁。
瑞典人群的一项随访研究结果显示[2]，Graves’病的终生患病风险为1.7%，女性患病风险相比于男性增加5-6倍，诊断时的平均年龄约为48岁，20%的Graves’病患者发现眼眶病变。
2016年发表的一项中国十城市横断面调查结果显示[3]，中国总甲状腺功能异常患病率为19.4%、临床甲亢0.89%、Graves’病0.61%、亚临床甲减16.7%、临床甲减1.11%。
（2011年中国Graves’病患病率为0.61%）
02
治疗方法应“以患者为中心”
Graves’病的初始治疗选择包括抗甲状腺药物（ATD）治疗、放射治疗或甲状腺切除术。
李成江教授指出，医师应当和患者就治疗方案进行讨论，包括治疗易行性、可能获益、方案缺点及可能的不良反应和治疗的花费等。因为医师的临床判断和患者的个人偏好均可能影响治疗策略的选择。
根据2016年美国甲状腺协会（ATA）发布的《甲状腺功能亢进症和其他原因导致的甲状腺功能亢进的诊断和管理指南》[4]（以下简称《2016 ATA指南》），更适合ATD治疗的人群包括以下几类：
甲亢缓解可能性较大
妊娠妇女
老年患者因合并症或预期寿命有限且不能遵循放射安全规则
既往经历颈部手术或外照射治疗者
无法行甲状腺大部分切除术者
中到重度活动性Graves’眼病（GO）的患者
需要更快控制病情者
患者更偏好ATD的治疗
长期以来，放射性碘（RAI）治疗在北美地区都占据了主要地位，但是近几年的研究发现，ATD治疗的比例越来越高，超过了选择放射性碘治疗的人群。
美国的一项回顾性数据分析结果显示[5]，8217名Graves’病患者中，ATD是最常用的治疗方法（58%，其中甲巯咪唑占87%，丙硫氧嘧啶占13%），其次是放射性碘（35%）和手术（6%）。与接受RAI的患者相比，接受ATD治疗的患者更年轻、合并症更少以及有怀孕可能。
（Graves’病治疗方案的选择）
03
根据《2016 ATA指南》，Graves’病患者的ATD治疗药物推荐首选甲巯咪唑（MMI）而非丙硫氧嘧啶（PTU）。以下情况例外：妊娠早期（前3个月）、甲状腺危象、患者对MMI反应差但拒绝RAI治疗或外科手术。
医师可以根据治疗前的FT4水平选择相应的MMI起始剂量：
FT4为正常上限1-1.5倍，MMI 5-10mg/d；
FT4为正常上限1.5-2倍，MMI 10-20mg/d；
FT4为正常上限2-3倍，MMI 30-40mg/d。
鉴于MMI的药效持续时间可能不足24h，对于严重甲亢患者，如想更快控制病情，分次服药（15或20mg，2次/d）可能比1次顿服更有效；日剂量小于15mg者仍可选择1次顿服。
04
不同剂量方案对疗效有何影响？
2017年发表的一项随机对照试验（RCT）[6]比较了每日一次剂量方案（OD-MMI）与每日分次剂量方案（DD-MMI）诱导甲状腺功能正常的疗效。
该研究纳入了50名临床非严重Graves’甲状腺功能亢进症患者，随机接受15mg/天OD-MMI或15mg/天DD-MMI治疗。
研究结果显示，不同剂量方案对于血清FT3、FT4减少和实现甲状腺功能正常的累计率没有显著差异。DD-MMI治疗组发生甲状腺功能减退症明显多于OD-MMI治疗组（17.4% vs 0%，p＜0.05）。
（不同剂量方案对于血清FT3、FT4减少没有显著差异）
05
ATD治疗缓解的相关因素
男性被认为是Graves’病ATD治疗的不良预后因素，但目前的研究结果仍存在一定的矛盾。最新发表的一项回顾性研究[7]，比较了男性和女性Graves’病患者的临床表现以及对于ATD治疗的反应。
该研究纳入了235名（64男，171女）Graves’病患者，其中ATD是所有男性和168名女性患者的一线治疗，中位治疗时间分别为24和20个月。
研究结果显示，男性的缓解率相对较低（47%），女性的缓解率为58%（P=0.14），但是女性的复发率相对较高（20%），而男性的复发率为14%（P=0.32）。
此外，研究人员发现，性别、更年期、吸烟、其他自身免疫性疾病病史、眼病等均不能预测疾病缓解。
（ATD治疗的预测缓解因素）
06
ATD治疗过程中不良反应
ATD治疗过程中的不良反应一直以来都是导致治疗中止、限制ATD治疗的重要因素。
《2016 ATA指南》推荐，在ATD治疗起始前需要检测血常规及肝功能，结果基本正常可启用ATD治疗；中性粒细胞绝对计数＜109/L或转氨酶比正常值上限高出5倍以上，不宜行ATD治疗；转氨酶超过正常上限3倍以上且1周内重复检测不见好转，不宜行PTU治疗。
在ATD治疗过程中，目前尚无足够证据支持或反对常规检测白细胞计数和肝功能。《2016 ATA指南》推荐，如转氨酶水平超过正常上限3倍以上且1周内重复检测不见好转，应停用PTU；如转氨酶超过正常上限5倍以上，应停用MMI，之后每周检测肝功能，直至恢复正常，无恢复者建议转诊专科治疗。
07
ATD治疗后复发的预测因素
ATD停药后高复发率也是限制ATD临床应用的另一大因素，那么有哪些因素可以预测ATD治疗后复发呢？
来自意大利的Piantanida等人总结发现[8]，甲状腺肿体积、吸烟、TSH受体抗体（TRAb）持续存在、GO等均是导致ATD治疗后复发的重要因素。
研究发现，甲状腺肿＞70ml的患者有30例（88%）复发，甲状腺肿在41-70ml之间的患者有86例（69.3%）复发，而甲状腺肿≤40ml的患者有78例（53%）复发。
（甲状腺肿体积越大，复发风险越高）
瑞典的一项前瞻性研究发现，TRAb阳性患者中有89%复发，而TRAb阴性患者中仅有29%复发。
（TRAb阳性患者复发风险更高）
一项纳入了158名GO患者的研究发现，轻度GO患者中有38名（58%）复发，而在严重GO患者中有86名（92%）复发。
（严重GO患者复发风险更高）
08
复发后的治疗方法选择
对于ATD治疗后复发的Graves’病患者，究竟是改行RAI治疗，还是继续长期低剂量ATD治疗，这两种方法孰优孰劣，且听下文分解。
2015年发表的一项研究[9]纳入了238名ATD停药后复发的GD患者，分别接受RAI治疗（114名）或长期低剂量MMI治疗（124名）。
研究结果显示，长期低剂量MMI治疗安全、有效，与RAI治疗组相比，前者的持续性甲状腺眼病、持续性甲减以及体重增加的发生率更低。
（长期低剂量MMI治疗的持续性甲状腺眼病发生率更低）
09
ATD治疗的长期结果
ATD是广泛使用的GD治疗方法，然而其长期效果尚不明确。
一项随访研究[10]纳入了187例新诊断的ATD治疗的GD患者，随访至少4年，中位随访时间11.1年（4.0-23.7年）。
研究结果显示，51.9%的患者达到了缓解，32.1%的患者继续ATD治疗，而13.4%的患者接受了其他治疗。
总 结
流行病学：欧洲和美国临床甲亢患病率分别为0.7%和0.5%；Graves’病占甲状腺功能亢进症患者的70-80%（碘充足）或50%（碘缺乏）；中国Graves’病患病率为0.61%。
ATD治疗及不良反应：三大治疗方法之一；美国最常见的治疗方式；推荐首选甲巯咪唑；注意起始和治疗过程中的监测和剂量调整；注意药物不良反应。
ATD治疗后复发预测：甲状腺肿大小、TRAb、GO、GD病史等是否存在或严重程度有一定预测作用；临床严重程度评分（CSS）与GREAT评分都可较好预测复发。
复发后ATD治疗：长期低剂量ATD治疗安全、有效；ATD治疗持续时间较长、复发次数较多、中度至重度眼病与持续性疾病状态相关；TRAb可作为治疗方案选择的指导因素之一。
参考文献
[1]Goichot B, Caron P, Landron F, Bouee S. Clinical presentation of hyperthyroidism in a large representative sample of outpatients in France: relationships with age, aetiology and hormonal parameters. Clinical endocrinology. 2016;84(3):445-451.
[2]Mohlin E, Filipsson Nystrom H, Eliasson M. Long-term prognosis after medical treatment of Graves' disease in a northern Swedish population 2000-2010. European journal of endocrinology. 2014;170(3):419-427.
[3]Shan Z, Chen L, Lian X, et al. Iodine Status and Prevalence of Thyroid Disorders After Introduction of Mandatory Universal Salt Iodization for 16 Years in China: A Cross-Sectional Study in 10 Cities. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2016;26(8):1125-1130.
[4]DS R, HB B, DS C, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2016;26(10):1343-1421.
[5]Brito JP, Schilz S, Singh Ospina N, et al. Antithyroid Drugs-The Most Common Treatment for Graves' Disease in the United States: A Nationwide Population-Based Study. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2016;26(8):1144-1145.
[6]Sriussadaporn S, Pumchumpol W, Lertwattanarak R, Kunavisarut T. Efficacy of Once Daily versus Divided Daily Administration of Low Daily Dosage (15 mg/Day) of Methimazole in the Induction of Euthyroidism in Graves' Hyperthyroidism: A Randomized Controlled Study. International journal of endocrinology. 2017;2017:2619695.
[7]Diker-Cohen T, Duskin-Bitan H, Shimon I, et al. DISEASE PRESENTATION AND REMISSION RATE IN GRAVES DISEASE TREATED WITH ANTITHYROID DRUGS: IS GENDER REALLY A FACTOR? Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2019;25(1):43-50.
[8]Piantanida E, Lai A, Sassi L, et al. Outcome Prediction of Treatment of Graves' Hyperthyroidism with Antithyroid Drugs. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme. 2015;47(10):767-772.
[9]Villagelin D, Romaldini JH, Santos RB, Milkos AB, Ward LS. Outcomes in Relapsed Graves' Disease Patients Following Radioiodine or Prolonged Low Dose of Methimazole Treatment. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2015;25(12):1282-1290.
[10]Kim YA, Cho SW, Choi HS, et al. The Second Antithyroid Drug Treatment Is Effective in Relapsed Graves' Disease Patients: A Median 11-Year Follow-Up Study. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2017;27(4):491-496.
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨小布
责任编辑丨梁慧楠