2022年秋冬季新冠病毒疫情中的奥密克戎毒株多样性与分子流行病学特征
导读 2022年12月30日，上海交通大学医学院附属瑞金医院、转化医学国家重大基础设施（上海）陈赛娟团队与上海市公共卫生临床中心范小红团队在Frontiers of Medicine发表研究论文《2022年秋冬季新冠病毒疫情中的奥密克戎毒株多样性与分子流行病学特征》（Primary assessment of the diversity of Omicron sublineages and the epidemiologic features of autumn/winter 2022 COVID-19 wave in Chinese mainland）。
现将该文中文全文译稿发布如下，以飨读者。
2022年秋冬季新冠病毒疫情中的
奥密克戎毒株多样性与分子流行病学特征
吕纲1*, 凌云2*, 江明昊1*, 谭云1*, 韦栋3*, 姜璐1, 郁淑婷1, 姜芳盈1, 王帅1, 戴瑶1, 王金增1, 吴更4, 张欣欣3, 蒙国宇1#, 王升跃1#, 刘峰1#, 范小红2#, 陈赛娟1#
1上海交通大学医学院附属瑞金医院，转化医学国家重大科技基础设施；2上海市公共卫生临床中心；3上海交通大学医学院附属瑞金医院临床病毒实验室；4上海交通大学生命科学院
*共同第一作者；#共同通讯作者
摘要 随着2022年秋冬季公共卫生政策的调整，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）正在中国大陆地区引发广泛疫情。为评估当前疫情的走势，我们分析了近期新冠病毒感者的369份病毒基因组数据，鉴定出一系列新冠病毒奥密克戎（Omicron）变异株，包括在境内流行的BA.5.2和BF.7以及近期境外输入的XBB和BQ.1等毒株。依据公开数据估计，全国自疫情出现以来重症患者占总感染者的比例约为0.035%。在上海市公共卫生中心2022年9月1日到12月26日收治的5706名患者中，共发现20名（0.35%）无并发症、153名（2.68%）有并发症的患者进展为重症或危重症。此外，通过数学建模分析，预计国内主要城市（如北京、广州、上海、重庆）将会在2022年末度过本轮疫情高峰；中西部省份和农村地区预计在2023年1月中下旬经受疫情的冲击，并且其间爆发的疫情持续时间和规模将因春运产生的大量人员流动而增强。这些初步研究结果表明，本轮疫情中需要加大资源配置来对重症患者进行早期诊断和有效治疗，重点保护脆弱人群，特别是农村地区的重症患者和易感染人群，从而确保国家顺利走出疫情、实现社会经济全面复苏。
关键词 SARS-CoV-2；新冠病毒感染；Omicron；基因组流行病学
前言
自2019年12月以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在全球范围内流行。根据世界卫生组织（WHO）统计结果，截至2022年12月23日，新冠病毒总共造成651 918 402人次感染，6 656 601例死亡。由于人体对新型病原体普遍缺乏免疫力，而且新冠病毒原始株和其衍生出的一系列变异株的感染力与毒性尚不明确，因此，在新冠疫情出现之后，我国及时采取感染溯源、定点隔离、全员核酸检测等公共卫生防控措施，大力推行分层救治，在近三年里多次阻断新冠病毒在境内大规模扩散，有效维护了人民群众生命健康安全。
奥密克戎（英文名：Omicron；Pango命名系统编号：B.1.1.159）是当前世界卫生组织认定的值得密切关注的新冠病毒变异株。相对于新冠病毒的早期变异株（如阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔），奥密克戎的感染能力、免疫逃逸能力显著增强，但是其侵袭肺部引发重症的毒性则显著减弱[1]。国内外科学家近年还开发出Paxlovid和VV116等抗病毒药物，能显著减轻感染症状[2, 3]。因此，自2022年11月11日至2022年12月7日以来，国内多个省市逐渐调整疫情防控措施，采用居民抗原检测取代常规社区核酸检测，鼓励新冠病毒无症状感染者或出现轻型、普通型症状的患者居家隔离观察和治疗，集中资源来重点诊治新冠感染高危人群（如高龄、三高（高血压、高血脂、高血糖）、糖尿病、自身免疫缺陷疾病、尿毒症、肿瘤等）[4]。这些新的防疫措施被纳入2022年 12 月 26 日国家正式颁布的《新型冠状病毒感染“乙类乙管”检测方案》，将从2023年1月8日起施行[5]。
随着防疫措施逐步调整，2022年秋冬季国内各地陆续出现不同规模的奥密克戎社区感染，由于我国人口基数巨大，本轮疫情中不可避免出现大量感染后显现症状的患者，给公共医疗系统带来新的挑战。与此同时，当前世界范围内存在多个奥密克戎亚型毒株，其中部分毒株显示出强大的感染力和免疫逃逸能力[6-8]。此外，接下来疫情将从内地主要城市扩散至中西部省份和农村地区，对经济基础和医疗资源相对匮乏的地区造成冲击。因此，对当前疫情的规模和走向进行科学评估与预测，将对指导公众和公共卫生系统应对此次疫情具有重要参考价值。
此前上海地区经历过两次较大规模疫情，第一次是在2020年初原始SARS-CoV-2毒株传入本地社区时[9]；第二次是在2022年春季由Omicron BA.2.2亚株的BA.2.2.1亚型引发持续三个月的大规模社区感染时[10-12]。在这两次疫情中，我们主要从三个方面系统总结和评估新冠感染疫情对公共卫生健康的影响，其中包括： （1）对疫情不同阶段收集的病毒基因组样本进行分子流行病学研究[9]；（2）对出现不同症状的新冠病毒患者（轻型、普通型、重症、危重症）的样本进行病理和生理特征分析[13, 14]；（3）对感染人数的变化趋势进行数学建模分析[15]。在本项研究中，我们使用这些方法来初步评估本轮（2022年秋冬季）疫情的规模，并初步预测此轮疫情在元旦至春季期间的发展趋势，以期为疫情应对措施提供参考。
结果
2022年秋冬季上海地区新冠病毒基因组测序与分子流行病学分析
本研究从2022年11月16日至12月12日期间上海市公共卫生临床中心（以下简称公卫中心）收治的新冠病毒患者的鼻咽喉拭子样本中随机抽取378份进行靶向全基因组测序。经过严格质量控制，选取覆盖基因组信息超过80%的369个基因组序列与来自全球共享所有流感数据倡议（GISAID）数据库中的新冠病毒参考基因组序列对比，构建分子进化树（图1A）。结果显示，在本研究的369个基因组样本中，共发现30个丰度不同的奥密克戎亚型，其中353（95.66%）个样本被分入四个主要亚系：BA.5.2（172， 46.61%），BA.5.3 （118， 31.98%），BA.2.75 （36， 9.76%），重组变异株亚系（27， 7.32%）（图1B）。在每种主要亚系中，有1~2个亚型占比突出，例如BA.5.3亚系中的BQ.1（112/118， 94.92%），BA.5.2亚系中的BF.7（43/172， 25%）、重组变异株亚系中的XBB（25/27， 92.59%），BA.2.75亚系中的BN.1（22/36， 61.11%）。相比之下，其余亚型变异株只在1~4个样本中出现（图1B）。
为了推断病毒传播的来源，作者对369个基因组序列样本对应的患者进行旅行史和近期感染接触史调查，然后对可能的病毒来源的地理分布情况进行分析（图1C）。结果显示，94%的BQ.1（105/112）和96%的XBB（24/25）病例来自中国大陆以外地区，考虑到BQ.1和XBB是最近在欧洲和北美新出现的病毒变异株，在境外输入病例中又高频出现，因此推测这两个毒株可能最近通过境外输入传入上海。而这批样本中丰度较高的BA.5.2亚系，以及其谱系下属的BF.7亚系，只有38%~64%的病例归类为输入病例，而其余病例则可追溯到中国大陆其他地区，提示BA5.2和BF.7等毒株可能已经在国内多个地区广泛传播。
此外，对可追溯到具体城市的病例中包含的毒株分析，发现北京和广州的病例分别以BF.7和BA.5.2为主（图1D）。而来自河北或上海的病例显示出较为明显的奥密克戎亚系多样性，例如上海本地病例中包含较高丰度的BF.7、BA.5.2、BQ.1和XBB等亚系毒株，而河北病例中主要包含BF.7、BA.5.2等亚系毒株。这些结果印证了最近的推测，即引起北京和广州新冠肺炎病毒感染爆发的主要毒株分别是BF.7和BA.5.2；同时表明，河北和上海两地的疫情是由多种奥密克戎毒株同时流行造成（图1D）。
图1 2022年秋冬季上海地区奥密克戎基因组多样性和分子流行病学分析。（A）2022年11月上海地区感染者随机抽样进行病毒基因组测序，与全球共享所有流感数据倡议（GISAID）数据库新冠病毒参考基因组构建分子进化树，鉴定近期上海地区感染者携带的毒株谱系和类型。(B) 每个毒株对应的样本数量和比例。(C) 主要毒株的来源分布。（D）不同地区来源样本中各种毒株的比例。
2022年秋冬季新冠病毒患者重症比例分析
在2022年11月前，国内采用社区常规核酸检测来筛查新冠病毒感染病例，因此能够较为准确地统计所有新冠病毒感染者人数。根据国家卫生健康委员会发布的数据，随着2022秋冬季部分地区调整防控措施以来，全国新冠病毒感染率迅速上升，伴随重症/危重症患者病例总数逐渐增加（图2A）。截至2022年11月29日，在所有感染者中，重症/危重症患者总占比为0.035%（注：一般重症/危重症的症状在感染后一到两周才表现出来，因此重症/危重症患者比例需要根据持续监测公共卫生记录来评估）。
图2 2022年秋冬季新冠病毒感染者重症比例分析。（A）截至2022年11月29日公布的中国大陆感染人数和重症患者人数。(B) 上海公卫中心收治的患者按症状严重程度分布图。
由于防控措施调整之后，常规核酸检测仅限于医院、养老院、孕妇和育儿中心，因此无症状病例的数量将不再明确。为了估计医院就诊病例中的重症/危重症例占比，我们仔细检查了2022年9月1日~12月26日上海公卫中心收治的5706例有症状患者，根据新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）按其症状严重程度分为轻型/普通型，以及重症/危重症两组。结果显示，这些患者中共有5533例患者（96.97%）归为轻型/普通型，另外173例患者（3.03%）归为重症/危重症（图2B）。在这173例重症/危重症患者中，153例患者有能被新冠病毒感染恶化的并发症，这表明当前疫情中出现症状的新冠病毒感染者中，有并发症和无并发症的重症/危重症患者占比分别为2.68%和0.35%（图2B）。此外，在这些患者中，疾病的严重程度和年龄显著相关（P<0.0001， Kruskal-Wallis检验，表1）：无并发症的重症/危重症病例中位年龄为66岁（区间：55~79岁），有并发症且进展为重症/危重症的患者中位年龄为59岁（区间：46~73岁），轻型/普通型患者中位年龄为39岁（区间：28~53岁）（表1）。
表1 2022年秋冬季上海公卫中心收治的新冠患者临床特征分析
利用数学模型评估奥密克戎疫情走向
为了评估目前奥密克戎疫情的规模和持续时间，我们基于2022年10月初至常规核酸检测全面解除（2022年11月29）之前的每日新增感染人数和累计人数进行数学建模。为此，我们利用时间延迟微分方程来拟合奥密克戎在中国几个主要城市（如北京、上海、广州、重庆）和内陆几个省份（如甘肃、青海、陕西、四川）的早期数据（注：在选择省份时排除其省会城市，以便分析农村和中小型城镇的情况），然后通过数据拟合得到的数学公式来预测未来一段时间的新增感染人数和总人数。结果显示，不同城市间R0值（传播系数乘以检测时间）各异。例如，北京R0值最大（约为2.18）；其次为上海（约为1.91）；最小为重庆郊区（约为0.91）。同时，这些结果还提示广州已经度过了最近的感染高峰期，而北京、上海、重庆市区尚处于感染高峰的中间段，预计2022年年底度过高峰期。此外，数学模型显示本轮疫情将逐步蔓延至中西部省份，且疫情高峰经过四川的时间略早于陕西、甘肃和青海等地（图3A和3B）。
此外，根据在重庆不同区域近期的病例报告，对城市和郊区的传播趋势分别进行了建模分析，用于近似比较疫情在城市和农村中的扩散模式。结果提示，重庆郊区感染高峰预计2023年2月到来，比重庆市区的感染高峰晚近1个月。春节（2023年1月21日）前后因农民工返乡将带来从城市返回农村地区的人员流动高峰，为了评估这种影响，我们在数学模型中调低重庆郊区的参数以模拟春节期间的人员流动，结果显示，春运不仅将极大增加感染人数，而且可能造成农村地区的感染高峰提前15~30天（图3A和3B）。
图3 2022年秋冬季疫情走向数学模型。当前疫情期间国内主要城市和中西部省市的总感染人数（A）和每日新增感染人数的(B)变化趋势及预测。注：重庆市区和郊区感染趋势分别构建数学模型，用于近似模拟城市与农村的疫情走向。
讨论
本研究对上海公共卫生中心于2022年11月15日至12月15日期间随机收集的378例感染者样本进行病毒全基因组测序，获得369个高质量病毒全长基因组数据，用以评估此轮疫情中的病毒谱系多样性，发现所有样本均为奥密克戎毒株。进一步分子进化树分析表明，这些病毒基因组中共包含近期国内外大规模流行的4个主要奥密克戎亚系 (BF.7, BA.5.2, XBB和BQ.1)，特别是此前报道在北京和广州等地流行的BF.7和BA.5.2和近期欧美地区出现的BQ.1和XBB等毒株。结合感染者的旅行史和感染接触史，证明本研究采样的患者中，有北京或广州疫情接触史者分别主要携带BF.7和BA.5.2亚株，而从海外入境上海的感染者主要携带BQ.1和XBB。这些结果提示当前上海疫情有多种奥密克戎流行，尚未发现新的新冠病毒变异株或主流毒株。
值得一提的是，此次上海秋冬季疫情中的流行毒株多样性与今年（2022年）春季奥密克戎流行的情况显著不同。此前我们利用基因组测序发现春季疫情爆发期间的感染者都携带奥密克戎BA.2.2.1亚系中的BA.2.2.1亚型毒株。在传入上海之前，BA.2.2.1在GISAID数据库中显示只在上海以外地区零星出现，因此我们推测，上海春季疫情出现之后政府采取的严格防控措施阻断了除BA.2.2.1之外的其他毒株在上海社区传播。而当前疫情出现的多种毒株共存的情况，可以归结于防控措施调整的结果。从本研究包括的基因组数据来看，目前尚未在上海地区发现新的奥密克戎毒株或具有显著竞争优势的毒株。此后随着疫情发展是否会出现主导疫情走向的优势毒株，以及是否会出现新的高传染性或毒性的毒株也需要持续监测。
为了对近期疫情发展趋势进行评估和预测，我们基于此前常规核酸检测的感染者数据，建立模拟感染者人数变化曲线的数学模型，初步判断：广州已经度过此轮疫情高峰期，而北京、上海、重庆等城市将于2023年元旦前后达峰，之后疫情将扩散至中西部省市和农村。另外，基于重庆市主城区和郊区数据的数学模拟分析，并对模型中的u参数予以调整来模拟春运期间人口流动变化，结果显示：相对于城区，疫情峰值在郊区有可能延后2~4个星期，且其感染峰值将在春运期间因人员流动造成疫情扩散加速和增强。值得注意的是，本研究中的数据模型着重于所选地区80%~85%人口感染的情况，同时传染高峰过后的每日新增人数下降期也未纳入数学模型，故本研究仅限于评估当前所选城市和地区正在或即将经历的一波疫情。此外，真实世界情况较之数学模型更为复杂，例如中国香港、台湾地区，以及日本等国家均经历了多轮疫情；感染者体内产生的中和抗体水平将随着时间的变化逐渐降低，从而导致再次感染风险升高。 因此，需要持续跟踪疫情实际发展，定期评估社区流行的毒株和感染人数。
国内外大量研究表明高龄和基础疾病（如高血压、心血管疾病、糖尿病、肿瘤等）是新冠病毒感染后进展为重症的高风险因素。随着奥密克戎亚株迅速传播，在接下来的几个星期甚至几个月里，国内欠发达地区老年人和有基础疾病人群发展成重症的风险增高。鉴于当前一些地区特别是农村在本波疫情初期即出现了药品供应和重症监护病床（ICU）服务不足的情况，此点尤其令人担忧。为了评估感染人群中ICU床位的需求，我们依据公开信息，对此波疫情截至2022年11月29日的感染者总数变化情况进行分析，发现累积粗重症/危重症比例达0.035%。因此，假设国内50%人口（约7亿人）在短时间内（如4~6个星期）被感染，那么需要配备20万~25万张ICU病床。此外，研究团队对2022年9月1日至2022年12月26日期间上海公卫中心收治的5706名有症状新冠病毒感染患者进行综合医学观察和诊断，共有173名患者（总占比3.03%）进展成重症/危重症。虽然研究组在写作论文时尚未收到死亡病例报告，但已有若干患者处于临终状态，提示像上海这样疫情仍处于爆发期的地方需要大量重症治疗资源。因此，就分类施治的风险沟通及公众教育对于应对当前挑战具有关键意义。在城乡迅速建立起基于居家抗原检测的报告系统来收集新冠感染人群的信息至为重要。当前，需采取紧急措施，使得有症状的低风险人群（60岁以下全程接种人群）得到常规治疗，同时确保高风险人群（如60岁以上人群，特别是那些有基础疾病的老人，以及未全程接种疫苗的老人）得到有效药物如Paxlovid或VV116的及时治疗。VV116是中国医学界与药学界近期自主开发的抗病毒新药，期待得到紧急使用授权。同时，应当继续精准使用好非药物性公共卫生措施，如在室内空间佩戴N95口罩、保持社交距离、公共交通工具适当增加班次以避免人群过于拥挤等，努力削减疫情峰值，缓解医疗系统和医务人员的沉重压力。要加速做好特异药品和对症治疗药品的储备和供应，以应对农村地区即将出现的疫情高峰，从而减少延误治疗造成的病情恶化及死亡。此外，宜推广近期获批上市的吸入式疫苗以保护尚未被奥密克戎亚株感染的人群，而新的针对奥密克戎亚株如BA.4/BA.5的疫苗则应尽快得到紧急使用授权，用于对医护人员和各类社会基本公共服务人员进行第四针的加强免疫接种。最后，对于过多死亡病例，包括单纯新冠感染致死和伴随新冠感染死亡的病例进行记录十分关键，因为这些数据的时间线和精准性对于及时评估和预判疫情走势，确保循证决策至关重要。
参考文献
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该论文以Just Accepted 形式发表在Frontiers of Medicine, 下载链接为https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-022-0981-7
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