我们离全球接种新冠疫苗还有多远？

原文作者：Aisling Irwin

编者按：

中国已启动全民新冠疫苗免费接种，这是全球最大规模的全民新冠疫苗接种计划。尽管接种费用全免，尽管钟南山、张文宏等专家纷纷呼吁尽早接种，但仍有不少人在犹豫要不要接种。

就在中国政府想尽各种办法组织、号召全民接种的同时，全球范围内，新冠疫苗仍然是稀缺资源，众多国家和人群仍在为无法获得足够的新冠疫苗而犯愁。《自然》杂志日前刊发专题报告，深度阐述全球接种新冠疫苗面临的困难。本号经授权，全文转载如下：

一份专题报告细数了全球接种面临的挑战——从释放mRNA疫苗潜能到暂时豁免知识产权的争夺战。

仅仅数月的时间里，各大药企生产了数以亿剂的新冠疫苗。但整个世界至少需要几十亿剂的疫苗，而且越快越好。药企表示，它们应该能在2021年底前生产出足够的疫苗，覆盖全球大部分人口。但这并没有考虑到疫苗分配的政治性延迟，比如有些国家实行了出口管制，或是相当数量的疫苗都流向了富裕国家。在此背景下，一项倡议呼吁暂时豁免知识产权，让贫穷国家的生产商能以更快的速度自己生产疫苗。

全世界的疫苗？研究人员预计，低收入国家民众在2022年底前接种完毕的可能性不大。来源：Sandra Sanders/Reuters

全球今年能生产多少支疫苗？

Airfinity是伦敦的一家分析公司，专门编制制药行业的各种数据。Airfinity的首席执行官Rasmus Bech Hansen说，制药业和许多产业一样，一般不透露自己的产能。但他预测，疫苗产量可能会在接下来的几个月里“呈指数级增长”。

根据Airfinity的数据，截至3月初，全球已经生产了约4.13亿剂新冠疫苗。Airfinity预计这个数字在2021年底会达到95亿剂。不久前，美国杜克大学全球卫生创新中心的一项分析预计的产量更大。该中心的研究人员将各个疫苗厂商公开宣布的预计产能进行了叠加，结果显示今年年底或能达到120亿剂。

不过，杜克大学领导该研究的Andrea Taylor说，这个数字估计要到2022年底才能达到。她说：“可能存在供应链中断、国家限制疫苗出口的情况。”这种情况其实已经发生了，印度和欧盟都宣布了对疫苗出口实施限制。
疫苗生产可以涉及200多个独立部件，而且会分散在不同国家生产，包括玻璃瓶、过滤器、树脂、管子、一次性袋子。“任何一个关键部件断供，整个流程都会受到影响。”流行病防范创新联盟（CEPI）的首席执行官Richard Hatchett在3月初的生产商和决策者峰会上表示。CEPI是一个总部位于奥斯陆的非政府组织。
世卫组织疫苗研发负责人Martin Friede相信至少有一个潜在瓶颈可以被避免——向玻璃瓶中灌注疫苗原液的流程（也称为“灌封”）。许多生产注射型疫苗的厂商可以帮助缓解灌封瓶不足的问题。Friede说，世卫组织已经获得了全球目前在灌装胰岛素、单克隆抗体或可注射抗体的数百家厂商的名单。世卫组织还推出了一项将这些厂商与疫苗公司进行配对的服务，Friede说。

杜克全球卫生创新中心

疫苗厂商可以通过合作来加快生产吗？

疫苗厂商已经在合作了。平时相互竞争的公司正在全力合作。总部位于美国新泽西州的默沙东正在为其竞争对手——位于新泽西州的强生公司——生产疫苗。伦敦的葛兰素史克和瑞士的诺华也分别在为德国的Curevac生产1亿剂和2.5亿剂疫苗。跨国公司之间这种程度的合作确实是前所未见的。

此外，各大药企之间还签署了很多灌封协议。对于德国的BioNTech和纽约市的辉瑞联合开发的疫苗，总部位于巴黎的赛诺菲已经与BioNTech签署协议，负责1.25亿剂疫苗的后期生产。按照合约，赛诺菲还将为其灌封几百万剂疫苗。不过，最大的一笔交易来自英国阿斯利康和牛津大学共同开发的疫苗。阿斯利康已经和15个国家的25家企业签订协议，生产29亿剂疫苗。阿斯利康最大一笔交易的对象是印度血清研究所，后者同意在2020年6月交付10亿剂阿斯利康疫苗。印度血清研究所是全球最大的疫苗部件生厂商，去年8月还同意为美国Novavax的疫苗生产至少10亿剂。签署疫苗生产协议的还有南非德班的Aspen制药公司，该公司将负责配制和灌封强生的疫苗。

全球为什么不能生产更多的疫苗？

新冠疫苗主要有三大类：病毒载体疫苗、全病毒疫苗、信使RNA（mRNA）疫苗。mRNA疫苗的成分是编码新冠病毒某个蛋白的遗传物质片段，而这个蛋白可以诱导免疫应答。根据Airfinity的数据，截至3月初，mRNA疫苗已生产约1.79亿剂，占全部新冠疫苗的43%；相比之下，全病毒疫苗占35%，病毒载体疫苗占22%。

那么，其他药企能参与进来，帮助生产更多的疫苗吗？帝国理工学院未来疫苗生产中心的化学工程师Zoltán Kis说，mRNA疫苗生产起来较为简单，但要提高规模却很难（见“信使RNA：速度的科学”）。因为之前没有尝试过，整个流程都是全新的，所以相关的专业人员非常紧缺。“现在很难找到在这方面受过培训，也很在行的人。”他说。生产mRNA疫苗的主要瓶颈还在于基本原料的缺乏，尤其是核苷酸、酶和脂质。这是因为只有少数几家公司在生产这些原料，而且产量跟不上全世界的需求量。此外，这些企业授权其他厂商生产的速度很慢。

比方说，每个RNA片段都要一个“帽子”来防止人体将其视作外来物质。这也是最昂贵的一个原料，Kis说，一种最受欢迎的帽子设计的知识产权被一家公司“垄断”了——加州圣迭戈的TriLink生物技术公司。无独有偶，可以包裹在RNA周围的四种脂质纳米粒的知识产权也掌握在少数公司手里，Kis说。

话虽如此，疫苗原料的生产商也在扩大它们的产能。比如TriLink已经在加州建造了新的生产设施。德国的默克公司也扩大了向辉瑞的合作者——BioNTech的脂质供应。

疫情早期，疫苗研究和开发很快拿到了经费，但疫苗原料的规模化生产受到的关注较少，美国宾夕法尼亚大学的RNA生物学家Drew Weissman说。Weissman的研究为辉瑞-BioNTech以及Moderna开发的mRNA疫苗奠定了基础[1]。

“早在去年2月，辉瑞和Moderna已经在思考如何提高疫苗产量了。它们开始收购一些GMP（良好生产规范）公司。”Weissman说。GMP公司是指在生产安全的食物、药品或医疗器械方面达到一系列严格要求的公司。“它们还开始租赁其他公司，但却无法决定原材料的生产。也许政府当时应该行使权力让化学公司生产更多的原材料，但在疫苗还没有获批的情况下确实不方便提出这种要求。”他说。

联合国艾滋病规划署执行主任Winnie Byanyima是新冠相关知识产权暂时豁免倡议的领导者之一。来源：Andrew Kelly/Reuters

知识产权保护在多大程度上减慢了新冠疫苗的可及性？

假设一人要打两剂疫苗，接种全球70%的人大概需要110亿剂疫苗——这个比例可能是达到全人群免疫，或称群体免疫的条件。

杜克全球卫生创新中心的研究人员发现，占全球1/5人口的高收入和中高收入国家已经采购了约60亿剂疫苗，而占全球4/5人口的低收入和中低收入国家只采购了约26亿剂疫苗——其中包括新冠疫苗实施计划（COVAX）的11亿剂疫苗。国际资助者承诺通过COVAX接种全球1/5的人口。研究人员认为，如果是通过这一方式，底层收入群体可能还要两年以上才能打到疫苗。

这也是为何印度和南非等国家发起了一项倡议，呼吁暂时豁免COVID-19相关的知识产权。该倡议的支持者认为，这种豁免将释放出巨大产能。

去年10月，印度和南非请求世贸组织（WTO）豁免COVID-19医疗用品和技术的特定知识产权，一直到实现群体免疫为止。该倡议得到了不少支持，目前已得到了100多个国家和一个名为“人民疫苗联盟”（People’s Vaccine Alliance）的支持。“人民疫苗联盟”下包含多个组织，包括联合国艾滋病规划署（UNAIDS）和保障人权的国际特赦组织。世贸组织在3月10、11日的会议上讨论了该议题，并将于4月继续讨论。

支持者认为，有了知识产权豁免，政府和生产商就能联合扩大疫苗供应。他们认为，如果不对知识产权进行暂时豁免，贫穷国家将继续依赖富裕国家和它们制药行业的施舍。

领导非洲疾控中心的病毒学家John Nkengasong表示，提出豁免倡议也是吸取了艾滋病大流行的经验。他说，上世纪90年代，治疗艾滋病病毒的药物已经研发成功，但只向高收入国家提供，而大部分艾滋病感染和死亡病例都发生在非洲。他说，那时和现在一样，艾滋病药物花了好几年才出现在非洲。

“我们不能让艾滋病大流行早期的可怕情景重演，当时，富裕国家的人很快就恢复了健康，而发展中国家的几百万人都被抛弃了。”联合国艾滋病规划署执行主任Winnie Byanyima在3月初表示。印度和南非的这一倡议得到了欧盟、美国、英国和大部分大型药企的反对。它们的反对理由是，新冠疫苗的知识产权豁免既没必要，也不可取。
韩国国际疫苗研究所所长Jerome Kim说：“疫苗和别的药物不同，你不能以为只要跟着操作步骤就能造出疫苗了。这是一个很复杂的生物过程，涉及多个质量管控步骤。”他说，RNA技术本身还不够完善。不仅如此，至少对于mRNA疫苗来说，知识产权分散在多家公司。和知识产权链条上的每一方协商可能就要花上一整年的时间，Kim说。“这会加快我们生产疫苗的速度吗？还是说，你让一家公司放弃的东西到头来不会对全球卫生产生任何影响？”Kim建议各大药企将它们的知识产权授权给第三方。这种“技术转移”能加速生产环节，因为会有更多的公司参与到生产中来。他说已经有公司在采取这种做法了。“我认为，技术转移已经成为此次疫情的鲜明特征之一。”Kim说。Friede表示同意。他说：“如果你在6个月前问我，‘你认为这两家企业会合作吗？’我会说，‘绝对不会，它们是死对头。’而现实恰恰相反。”

还有哪些技术转移可以加速疫苗生产？

世卫组织提出了一种“协调技术转移”，可以让大学和生产商通过由世卫组织协调的全球机制，向其他企业授权它们的疫苗，同时还能促进被授权企业的员工培训，协调基础设施的投资。世卫组织认为，这种做法比阿斯利康和印度血清学研究所之间的一次性技术转移协议更清晰和透明。

拥有大量mRNA疫苗知识产权的宾夕法尼亚大学也想出了另一种做法，目前正在帮助曼谷的朱拉隆功大学开发一座疫苗生产设施。

“从当前的疫苗分发状况来看，泰国等低收入国家拿到疫苗还要两年，”参与该项目的Weissman说。泰国政府不愿意干等，他说，“他们愿意出钱……这样就能在今年底接种民众了。”Friede认为，长远之计是在每个地区建造一个完全拥有生产技术和知识、能自主生产疫苗的设施。非洲与别国差距是最大的，非洲有99%的疫苗都是进口的，Nkengasong说。这里只有三家大型疫苗生产商。“非洲目前人口12亿，30年后预计达到24亿，届时全球1/4的人口都是非洲人——让这样的非洲继续进口99%的疫苗现实吗？”

信使RNA：速度的科学

此次疫情是信使mRNA第一次投入使用。用帝国理工学院未来疫苗生产中心化学工程师Zoltán Kis的话说，mRNA疫苗之所以比传统疫苗更容易生产，是因为它有三个优势：mRNA技术不需要活细胞；混合物中的物质较少；生产流程所需的容量比传统疫苗更少。

一个30升的反应器（目前认为的最大可行容量）从头到尾生产一批疫苗需要两天时间，不过质量管控可能也会增加这个时间。

首先是制作长链RNA，一般需要两个小时。这里需要一个DNA模板、四个不同的核苷酸和一个按顺序把这些核苷酸连接起来的酶。

第一步完成后，再加入另一个酶降解DNA模板，耗时约15分钟。接下来是纯化，纯化的步骤也较为简单，因为mRNA是混合物中最大的分子，而且不存在要去除的活细胞或细胞碎片。

下一步是将RNA封装在脂质纳米粒中使其稳定。通过将RNA和纳米粒整合在一起，纳米粒会在RNA周围自组装，这个过程大约需要一天。

接下来是用玻璃瓶灌装疫苗原液。一条灌装线每分钟可以灌装400瓶，每年可以工作60%的时间。剩下的40%的时间需要为未来的灌装线做准备。一条灌装线一年可以灌装1.26亿瓶疫苗。

这项技术的主要挑战在于如何才能让脆弱的RNA不被降解。即使它周围有脂质泡的保护，但仍需要极低的温度来保持它的完整性。“这是个挑战，但只要你的公司里有人知道该怎么做，这基本上就是个标准流程。”Kis说。

这也是为何之前从未生产过疫苗的药企现在也想进入mRNA的领域，而这或许能扭转产能不足的局面，世卫组织疫苗研发负责人Martin Friede说，“有些人根本没意识到一直拖下去会有什么后果。”

参考文献：

1. Pardi, N. et al. Nature Commun. 8, 14630 (2017).

原文以What it will take to vaccinate the world against COVID-19为标题发表在2021年3月18日的《自然》的NEWS EXPLAINER版块上

© nature

doi:10.1038/d41586-021-00727-3

点击“阅读原文”阅读英文原文