“点击↑↑↑，关注医学研究进展”
关键词：新型冠状病毒病；临床试验；审视；新英格兰医学杂志
新英格兰医学杂志（NEJM）发表了一个重要通讯，由多国的医生重新审视了之前中日友好医院曹彬等的克力芝治疗COVID-19的临床试验；并主要从统计分析方法、患者入组标准、试验的主要评价指标、如何评价患者受益与否及治疗的规范等方面提出疑问。高度推荐这个通讯，由其可以看出国际上对于临床试验的很多共识和原则，更重要的是，从中可以感受到为什么中日友好医院和NIAID的瑞德西韦临床试验差异如此之大，从而推翻很多“政治标签”。
五个分别来自于哥大、宾大、密歇根州立大学、意大利及西班牙的医学专家等在NEJM撰文，认为之前中日友好曹彬等的克力芝研究不能排除克力芝治疗COVID-19的有效性，并提出了一些质疑。克力芝组病死率为19%，对照组为25%，临床改善后验概率为17%（见后文），因此该研究中统计学方法可能需要重新进行；而在生存率分析中，克力芝组实际上有3名患者从未接受过克力芝治疗，如果把这三人排除，那么会一定程度影响统计结果。
2. 患者入组标准：曹彬在NEJM的克力芝临床试验中，报道重症COVID-19患者病死率为25%，而上周曹彬在Lancet报道的瑞德西韦试验对照组，重症患者病死率仅为13%，和克力芝的临床试验相差12%，这个差异十分显著（【三项重要结果同时揭晓】精解瑞德西韦治疗COVID-19到底是否有效？）。如果进一步延伸，宾大的Kunz指出目前的重症COVID-19病死率为22%，这直接说明瑞德西韦临床试验中对照组（标准治疗）的13%病死率有很多潜在问题，这可能由很多因素引起，包括跟激素使用有关。后文有关于激素的讨论。这个试验入组病人在中位发病13天后才入组，这显著晚于目前各个临床试验的入组标准。比如目前瑞德西韦临床试验，吉利德科学公司要求病人满足RT-PCR确诊病毒感染4天之内。
4. 治疗组的其他益处：克力芝相比对照组，呼吸衰竭发生比率为13% ：27%。克力芝组住院时间也缩短（这是NIAID 瑞德西韦临床试验的主要指标），尤其是克力芝组患者在ICU病房时间缩短了5天。这几点均被忽视。
5. 试验的最主要评价指标：曹彬课题组用了临床指标改善（患者康复时间），目前这个主观指标值得斟酌，因为COVID-19体现出了极大的个体差异性。而如果用Bayesian Cox proportional-hazards模型进行重新分析，克力芝临床改善率比对照组高17%。
6. 伴随治疗：关于次要指标咽拭子病毒载量，除了咽拭子采样的不准确性，更重要的是，1/3入组患者接受了皮质醇激素治疗，而在SARS疫情时就发现激素治疗抑制免疫应答的作用可能使病毒感染时间延长，这可能严重影响次要评价指标，病毒载量转阴时间。备注：激素使用的问题，也是在4群被热量讨论和质疑过的问题。编者
由此，国际专家在重审该临床试验之后，认为这个试验应该重新分析，并有必要扩大临床试验。有朋友将这次审视看作不友好的举动，但实际上对于科学研究来说，这是非常常见而有积极意义的讨论。
根据上述的中日友好医院不同试验病死率的巨大差异，这进一步说明对于克力芝和瑞德西韦等临床试验，应该将全世界多中心结果汇总起来一起分析报道（比如meta分析。编者注）。另外，许多人之前认为NIAID的瑞德西韦的结果是政治因素导致的，但如果看到意大利Corrao和西班牙的Carmona‑Bayonas在评价克力芝研究的叙述，可以认识到在重大疫情爆发时刻，临床试验可能更应该“严入宽出”，而不是“宽入严出”。也就是说入组排除时应该十分严格，临床试验过程中不应该增加变量（如激素使用）；但统计和分析结果时，应该更加多元和开放，用多种统计学方法，进行多重分层分组，改变预先设定的首要、次要评价指标，系统和综合地分析问题。相比之下，如果在分析结果时本本主义，可能会排除掉很多信息。比如如果克力芝和瑞德西韦能够缩短病人住院时间，虽然这不在最早设计的评价指标中，但考虑到医院周转快能极大缓解医疗系统压力，由此具有重大公共卫生意义，因此需要将这种“良性”结果突显在结果分析中，而不是因为与预先设计不同而将其舍弃。面对重大疫情，研究者需要尽快找到或者摒弃某一药物/诊治方案是否有效，由此启动临床试验。通过上述讨论分析，我们能够学到什么？
因为之前没有2期临床试验结果作为参照，所以不管是入组患者数、还是主要结局指标，在课题设计时都有很大的盲目性。这时候，adaptive RCT研究就更合适。NIAID在瑞德西韦治疗COVID-19就是如此设计。针对治疗药物，因尚无有效的治疗药物作为“金标准”，那么试验用药的对照就是安慰剂，也就是标准治疗。所以标准治疗中一定不能有与治疗药物冲突或混淆的方案。因为是临床试验，入组的尽可能的“标准病人”、采用的治疗是“标准治疗”；这方面需要严格。这与现实世界临床研究有显著区别。否则出现问题，都找不到原因。这是我们最常说的一句话。对于结果的分析，不要指望一举找到“神药”。而是从实际出发，小步快跑，哪怕是对临床有一点点帮助，不管是哪一个方面，推广开来对于患者、医院和社会都是很大的帮助。这也是对应着上面“严进宽出”中的宽出。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2008043本公众号推文仅为学术交流，不构成对临床诊治的意见。