中国科学院和美国国立卫生院联合完成了瑞德西韦的药物研发环

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关键词：新型冠状病毒病；瑞德西韦；药物研发

这几天大家再次热议瑞德西韦，因为最新分析超过预期。在几个群里，大家在感慨瑞德西韦由一个“埃博拉病毒治疗的完败者”，到被奉为“人民的希望”之神药，尘埃落定于“治疗急性病毒感染，比较理想的结果”。

很多朋友也在问，瑞德西韦是怎么和新型冠状病毒链接上的？

更多的问题是，自己如何应用这种老药新用的策略？

在此回顾一下瑞德西韦治疗COVID-19的最关键的4个研究，这些研究分别来自中国科学院和美国国立卫生研究院（NIH）。如果拼接在一起，这4个研究可以构成一个完整的瑞德西韦的药物构效关系-药理学-临床前试验-临床试验-FDA批准的药物开发链条。

1. 构效关系：

中科院上海药物研究所解析了瑞德西韦与SARS-CoV-2 RdRp复合物的结构。

该研究应用Cryo-EM解析了RdRp脂蛋白形式的2.8A分辨率结构，并解析了RdRp与50bp RNA模板引物及与瑞德西韦复合体2.5A结构。复合体的结构表明，部分双链模板引物RNA插入了RdRp的中央管道。在复制起始的碱基对处，瑞德西韦共价能够掺入引物链中，从而终止了RNA的延长。

这篇研究论文本月正式发表在Science杂志。

https://science.sciencemag.org/content/368/6492/779

2. 体外活性：

中科院武汉病毒所利用Vero E6细胞系模型评估了瑞德西韦的体外抗病毒活性，这个研究是最早指向瑞德西韦可能有效的关键研究。

该研究发现在所有筛选的repurposing drug中，瑞德西韦活性最高。其在Vero E6细胞系中抑制SARS-CoV-2活病毒EC50=0.77uM。

见：新冠病毒候选药物中，哪个最可行？

这篇研究论文在3月份正式发表在Cell Res杂志。

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0

3. 临床前研究：

NIH/NIAID RML报道的恒河猴临床前模型首次评价了瑞德西韦的体内活性。

研究发现瑞德西韦并不降低肺泡灌洗液（BALF）中病毒载量；但可以降低BALF中病毒的感染力，其病毒滴度低于对照100倍以上。而在上呼吸道（鼻和喉）以及直肠拭子中，除了感染后第4天喉拭子中瑞德西韦组的病毒载量低于对照组。感染后第7天，肺组织中瑞德西韦组的病毒载量低于对照组；而瑞德西韦组肺组织中无法分离出传染性病毒。这一综合结果提示，瑞德西韦具有抗病毒效果，但效果更多集中在下呼吸道。

该研究还没有正式发表，但是目前在bioRxiv可以看到原文，有可能发在Nature杂志。

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1

4. 临床试验：

NIH/NIAID的临床研究ACCT-1，评估了瑞德西韦治疗进展性COVID-19的疗效。

研究发现，瑞德西韦治疗患者的中位恢复时间为11天，相比之下安慰剂为15天（rate ratio for recovery, 1.32; P<0.001）；瑞德西韦治疗组病情严重程度评分改善的比例明显高于对照组（OR = 1.5, 95% CI 1.18-1.91, P = 0.001）。应用统计方法Kaplan-Meier估算，接受瑞德西韦治疗后14天病死率为7.1%，安慰剂为11.9%，因此瑞德西韦可一定程度降低病死率。

这篇论文显示，ACTT-1研究结果实际上也达到了最初设计的主要结局指标，结果比之前报告的要好；并且也提示，后面很有可能会有进一步的随访和分析，从而形成ACTT-2的研究报告。

见：【NEJM】瑞德西韦治疗新冠研究再统计，结果呈现重大改变。

这项研究已经正式发表在新英格兰医学杂志（NEJM）。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

Hanson解读：

已有的研究，从结构生物学，细胞试验，猴子试验和临床试验都证明了瑞德西韦有效。

但活性可能还是不够高，因此100mg的剂量可能还不够；另外对于进展病例，15天的观察时间也不够，需要更长时间如28天时评估。

瑞德西韦是抗病毒药物，这意味着及早就诊、及早用药更容易获得好的疗效；但目前瑞德西韦通过紧急使用授权用于住院（重症）患者。所以后面最关键的是，瑞德西韦获得正式批准用于COVID-19及其适应症（所有COVID-19，还是只能用于重症）。这也会受制于吉利德公司及其授权生产公司的产能，以及瑞德西韦的定价。

已有的研究结果也给了在研研究更大的信心。

正在进行的6,000名重症COVID-19受试者的研究中，主要结局指标已经由最初的14天时脉氧饱和度恢复正常比例，调整为14天时病情严重程度改善的比例。而有1,600名中度COVID-19受试者的研究中，主要结局指标则由14天时出院的比例，调整为11天时病情严重程度改善的比例。

这些研究也展示中国在生物医学领域的长足进步。

鉴于中国的总体科研水平已经上升到了新的台阶，我们更需要客观对待我们的不足，尤其要重视支持科学研究，以获得持续的创新能力。

没有科技，只有科学和技术

医生发现了老药新用的迹象，怎么做？

合作。比如从类似武汉病毒所的体外试验开始。从模仿，到超越。

作者简介：

王宇歌 MD, PhD，一直从事病毒新药研发，Dr. Fauci（福奇教授）是其在NIH的实验室主任。

声明：

本公众号推文仅为学术交流，不构成对临床诊治的意见。

编辑：Henry，图片来自于网络，版权归原作者所有。也欢迎医生和生物医学研究者加入我们的临床科研群。

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