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关键词：乙型肝炎；免疫治疗；进展
导言：
随着乙肝疫苗的使用，中国儿童中乙肝病毒携带率明显降低；到2014年，中国1-4岁儿童的乙肝感染率降低到了0.32%。（中国人群不同年龄段的乙肝病毒携带比例。来源：BMC Infect Dis. 2019; 19(1):811）
但也需要看到，根据2015年完成的meta分析，中国人群中乙肝病毒携带率总体仍在5%-8%之间，中国仍面临着巨大的负担。
（乙肝患病率。来源：Lancet. 2015;386:1546-55.）
为此，我们请专长于病毒研究的Zhu, Yonghong博士撰写了乙肝免疫组合疗法的进展和展望。期待人类早日像治愈丙肝一样治愈乙肝。
全球有2.57亿人感染了乙型肝炎病毒（HBV），其中在中国就有8,700万。乙肝病毒感染人肝细胞并在细胞内复制，形成共价闭合环状DNA （covalently closed circular DNA，简称cccDNA)，相当于稳定的额外染色体，随肝细胞生长增殖持续存在。病毒长期慢性感染后还会有部分病毒基因组整合到肝细胞的染色体上。感染后病毒基因组不仅会复制，还会大量转录翻译，从而不断产生新的病毒颗粒和表面抗原（HBsAg)、e 抗原（HBeAg)等病毒蛋白。如果慢性感染不接受治疗或治疗效果不佳，最终往往进展为肝硬化及肝癌。每年因为乙肝病程进展导致全球88.7万人死亡，慢性乙型肝炎的治疗是一个世界性的公共卫生挑战。
目前全球批准的单药治疗方法基本分为两类：核苷（酸）小分子 （简称Nuc 或NA）和（长效）干扰素（IFN）。
Nuc是小分子药物，口服简单方便， 副作用也少，能够强力抑制病毒复制，把病人的HBVDNA控制在检测线以下的水平。但Nuc治疗有其局限性：1. 初治病人e抗原转阴率不高（仅在25% 左右）；2. 绝大多数病人需要几年至几十年治疗或终身服药；3. Nuc 治疗后虽然病毒几乎不能复制，但对已在肝细胞中的病毒通过其存在的基因组转录产生病毒蛋白产物上没有明显作用。病人的体内虽无新的病毒颗粒生成而感染未感染的肝细胞，但感染的肝细胞自生也会生长分裂增殖，其逐渐被非感染的新生肝细胞取代是极其缓慢的过程。治疗期间感染的细胞仍然有大量的病毒蛋白产生，包括对机体免疫抑制作用和有肝癌致癌性的HBsAg，因此Nuc治疗过程中感染的肝细胞还是可能产生癌变的。这样的作用机制导致Nuc治疗表明抗原消失 （感染的肝细胞被未感染的肝细胞完全取代的结局）的机会非常低。Nuc治疗后虽能有效降低肝脏炎症、肝硬化、肝癌的发生率，但体内已存在病毒的cccDNA能继续产生致癌的病毒蛋白（e抗原、表抗等），所以在转化为肝癌上仍有一定风险；Nuc一旦停用，绝大部分病人会有病毒反跳、ALT增高等现象，需要尽快就诊处理；如果患者经常外出（如出差、旅游），因随身携带药物不足带来诸多不便是个很麻烦的事。初治HBeAg阳性的慢性乙肝病人的治疗反应率 （EASL 2017指南）
干扰素（IFN）是另一类治疗乙肝的药物，目前国际治疗标准以长效干扰素（聚乙二醇干扰素，Peg-IFN）的应用为主，治疗期限为一年。长效干扰素标准疗程能够能抑制病毒DNA水平，让1/3的初治病人e抗原转阴且anti-HBe 抗体转阳（大三阳变小三阳），还能在一小部分的病人（2-5%）上诱导永久性的表面抗原消失， 达到功能性治愈。有文献报道聚乙二醇干扰素治疗一年后，长期随访发现病人每年有2-5% 的表抗消失。例如加拿大学者Harry L Janssen教授团队发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology杂志上的一个回顾性研究病人队列，在Peg-IFNα首次治疗后10年累积的HBsAg清除率为32%。同时也有研究表明延长聚乙二醇干扰素疗程（超过一年），病人的HBsAg清除率也会显著提高。国内的临床专家们为了达到更高的功能性治愈，也推陈出新设计了Nuc/Peg-IFN的续贯、联合、应答指导等不同联合治疗模式，研究均发现一年左右的治疗（然后停药）能将慢性乙肝功能性治愈的比例提高到10%甚至以上，在部分优势患者（基线 HBsAg 水平较低、HBeAg 转阴、HBV DNA 低于检测下限）中达到功能性治愈比例更高。
综上，慢性乙型肝炎之所以难以达到“功能性治愈”，就在于HBV 在感染的肝细胞中持续存在有活性的cccDNA。cccDNA可以作为转录模板持续存在并不断制造病毒蛋白；持久的感染还导致部分HBV基因组整合到人体染色体中转录HBsAg；再加之慢性 HBV 感染患者未能产生足够的对抗HBV 所需的有效免疫应答机制：包括清除感染细胞、抑制或消除cccDNA、控制整合病毒基因片段的转录/翻译。因此，现有的直接抗病毒治疗Nuc只能抑制病毒复制，尚难成就HBsAg转阴（即功能性治愈）；干扰素虽有达到功能性治愈的可能，但疗效不高且有使用不便副作用较多的缺点。要达到表抗永久消失这一功能性治愈指标，乙肝新药研发中开发具有类似干扰素但更强力/更具有病毒针对性的免疫调节剂是非常重要的。要实现更高的功能性治愈率，未来的乙肝治疗主流疗法的研究会演化为评估不同作用机制的药物联合治疗，尤其是包括新型免疫调节剂的组合疗法潜力巨大，应该是目前及未来乙肝新药开发的重点。
目前已上市及临床上在研的不同机制的分子靶点有如下：
一. 直接作用的抗病毒药 (Direct acting antiviral, DAA):恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺 （TAF）是这一类高效、低副作用的HBV逆转录酶抑制剂的典型代表，新的Nuc很难超越这三个重磅药物。它们都能强力抑制病毒复制，但对HBsAg降低没有什么效果，需要长期（终身服药）。在未来的联合治疗中会扮演背景治疗的角色。
2. 衣壳蛋白抑制剂(CpAM): 干扰正常衣壳蛋白功能，导致异常多聚体（1类抑制剂）或没有病毒基因组的空壳结构（2类抑制剂）。
3. 小分子干扰核糖核酸(siRNA orRNAi）/反义寡核苷酸 （anti-senseoligonucleotides, AON）：作用于跟其序列配对的病毒mRNA并导致其降解从而达到有效抑制病毒蛋白生成目的。RNAi/AON作用较持久，临床试验显示能极为有效地降低HBsAg， 并有一定的持久力。但因为其作用机制是一过性的抑制病毒mRNA及其蛋白合成，很难想象能对病毒蛋白会有永久抑制效应。RNAi的不足之处还有需要定期注射，低温保存。
4. HBsAg释放抑制剂：这类药物通过干扰HBsAg及病毒（亚）颗粒释放而达到降低HBsAg的目的。Replicor公司的核苷酸多聚体REP-2139/REP-2165与TAF及Peg-IFN联用在Phase 2a 研究中有60%的乙肝受试者达到功能性治愈。但该药物作用机理尚不完全清楚，需要静脉滴注。
5. Anti-HBsAg单克隆抗体：能够中和抗原，HBsAg减低后有可能会减少对免疫细胞的抑制，从而有非直接的免疫调节作用。
6. 病毒基因编辑：二. 作用于人体靶点的抗病毒药物 (Host acting antiviral, HAA)：
1. HBV进入抑制剂：通过结合HBV进入肝细胞的受体阻止病毒进入。这样的作用机制只能对保护新生的或未受感染的肝细胞起作用，对感染的肝细胞没有实质影响。
2. 细胞凋亡诱导剂：
慢性乙肝感染过程中，被感染的肝细胞上调凋亡蛋白抑制因子（IAP）可以抵抗免疫清除期的细胞凋亡，从而导致持久感染。IAP拮抗剂（APG-1387）可以帮助感染的肝细胞下调发生程序性死亡的阈值，从而协同针对HBV感染的T细胞介导的免疫机制清除病毒DNA和感染细胞。目前，这一领域内的研究还相对较少。
3. 其它作用于人体靶点的新药的尚有cyclophilinA 抑制剂和法尼醇X受体（FXR）激动剂。前者（cyclophilin)跟细胞内的蛋白折叠、转运、免疫调控及信号传递有关，是HBVDNA复制、HBsAg产生和分泌的重要宿主因子。后者(FXR)是代谢性核受体，需要配体激活的转录因子，参与胆汁酸代谢及胆固醇代谢。FXR经配体激活后可以抑制ccDNA同时也可能抑制pregenomic 和precore RNA 转录及病毒DNA和HBsAg的分泌。这些靶点药物的抗乙肝机制还有待进一步阐明。
三. 免疫调节剂（增强剂）（Immune modulator, IM）
迄今为止, I型IFN是唯一能够在功能性治愈（伴或不伴抗HBsAg抗体产生）被确认为有明确效果的乙肝治疗药物。干扰素用于乙肝治疗临床已超过40年，但迄今仍不清楚其确切机制。IFN会诱导干扰HBV生命周期中几个特定步骤，包括：病毒进入、病毒体的脱壳、病毒DNA转录成RNA、病毒RNA翻译成蛋白质和核衣壳的组装，还可以增强细胞介导的免疫力，从而促进HBV感染肝细胞的清除。IFN对HBV转录也有影响，跟cccDNA表观遗传修饰介导有关。另外，IFN可通过诱导APOBEC3(DNA编辑酶)降解cccDNA。这些诸多机制可以解释为何与Nuc治疗相比，IFN治疗获得的乙肝e抗原和表面抗原清楚率更高且疗效也更持久。目前在大多数国家一周三次注射的重组短程干扰素（IFNα-2b)已被一周一次注射的长效聚乙二醇干扰素 alpha-2a (peg-IFNα-2a)取代,国内长效干扰素尚有聚乙二醇干扰素alpha-2b (peg-IFNα-2b)上市及在研的聚乙二醇标准干扰素(peg-IFNc)。近年来国内还批准了基因序列改造过的重组短效干扰素（乐复能，Novaferon），该药与天然干扰素IFNα氨基酸序列同源性只有81%， 抗药抗体发生率非常高。先天免疫防御激动剂：
Toll样受体7（TLR7）激动剂：TLR7激动剂是目前转化医学研究和临床试验中走在最前列的免疫调节剂之一。它能够活化浆细胞样树突状细胞增进其抗原呈递功能，同时也能刺激浆细胞样树突状细胞及感染的肝细胞产生I型干扰素和其它炎性细胞因子及趋化因子 （例如IP-10），从而导致淋巴细胞（T细胞和B淋巴细胞）增殖和激活，促进体内的抗病毒反应。目前临床试验上有吉利德的GS-9620、罗氏的RG7854、强生/正大天晴的JNJ-4964（TQ-A3334）公布部分在研结果。这三个TLR7激动剂都在一期试验中显示了明确的免疫调节功能、药效生物标志物的诱导及可接受的耐受性，但GS-9620和JNJ-4964因为PK(JNJ-4964半衰期长达100-600小时)或动物毒理试验特性，在临床试验中采用了每周一次或更长间隔的每两周一次的给药方式，这就有可能限制了其调节免疫功能的强度及对免疫功能上调的刺激频率不够。GS-9620在核苷（酸）控制了病毒复制的HBV病人中用药12周后虽然可以看到免疫调节现象 （例如ISG15的基因诱导作用），但没有看到明显的干扰素诱导作用，最终病人也没有HBsAg减低；在初治的病人中，GS-9620与替诺福韦联用12周后继续单用替诺福韦至48周也不能下调HBsAg。根据这两个试验的结果，GS-9620没有继续在乙肝适应症上做继续评估，目前公司继续将该分子用于HIV治疗的研究。相比之下，罗氏的TLR7激动剂RG7854有其独特的分子特性，它是经肝脏代谢的双前药，前体口服后吸收到肝内才转化为活性药物，对消化道的影响小，半衰期只有几个小时，在体内不蓄积，可采用独特的隔天给药方式（QOD），可以在短时间内多次激活免疫系统，刺激干扰素及其它细胞因子生成并调节其它免疫功能，最终免疫的刺激频率和强度都比一周一次给药方式要强劲得多。目前正在与CPAM联合治疗的二期试验中评估是否可能影响HBsAg的最终转归。
TLR8激动剂能够活化髓样树突状细胞、单核细胞，产生IL-12、IL-18、TNFα等细胞免疫因子及II型干扰素（IFNγ)，同时也可激活自然杀伤细胞及粘膜相关的不变T细胞、刺激CD8+ T细胞增殖分化产生IFNγ及降低PD1表达。GS-9688在土拨鼠肝炎模型中一周一次给药方式治疗8周可以治愈土拨鼠肝炎，在人体试验中采用一周一次的给药方式能观察到IL-12、IL-1RA、IFN-γ诱导。但在一期试验中，这样的给药方式在初治病人中并不能导致HBVDNA的降低。在二期试验中采用同样的给药频率在Nuc经治的乙肝病人中治疗24周后在e抗原阴性的20个病人中有一个表抗转阴，在e抗原阳性的19个病人中有一个表抗转阴。在总共39个病人中，有6个病人在24周时HBsAg有0.1-0.3个Log 10级降低。这个结果再次肯定了免疫调节剂在促使表抗转阴过程中的作用，但同时也显示这样的一周一次Nuc联合免疫治疗方式导致的免疫激活强度有可能不够，有需要加用其它联合治疗成分。GS-9688和Nuc联用的初治乙肝病人的试验尚在进行中。
RIG-I 是细胞内识别病毒核酸成分衍生的双链RNA结构的RNA解旋酶并能激活I型IFN通路。SpringBank制药公司曾有RIG- I激动剂Inarigivir进入到二期临床试验，但因导致不明急性肝炎而有病人死亡终止研发。其它的RIG-I激动剂尚在临床前期。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor）拮抗剂：免疫检查点抑制基因是哺乳动物（包括人类）在长期进化过程中选择下来的对抗免疫激活的共抑制分子（co-inhibitorymolecules），包括了CTLA4、PD-1、PD-L1、Lag-3、Tim-3、VISTA等基因。CTLA4是初始T细胞（naïve T cell）免疫激活的刹车，PD-1/PD-L1则抑制抗原致敏活化后的T细胞（primed T cell）的功能。在肿瘤微环境和慢性感染的微环境中，免疫检查点抑制基因表达常见。近年来，特异性针对免疫检查点抑制蛋白（CTLA4、PD-1、PD-L1等）的单克隆抗体在肿瘤治疗领域获得了巨大成功。这些单抗通过抑制免疫检查点受体和配体的相互作用而起到免疫增强作用。在慢性乙肝病程中，病毒感染的肝细胞会上调PD-L1，针对HBV抗原的特异性T细胞则过度表达PD-1，两者结合会激活细胞耗竭通路，这样抗原特异性的T细胞分泌的IL-2、TNFα、IFNγ及穿孔素减少，T 细胞进一步表达其它共抑制分子逐渐失去其效应功能。阻断免疫检查点信号通路有可能激活免疫反应而达到抗病毒效应。在新西兰进行的一个探索性试验中，Dr. Edward Gane 用了在多个肿瘤适应症中已被批准使用的anti-PD1单抗（Nivolumab，纳武利尤单抗）试验性治疗e抗原阴性的慢性乙肝，在非常低剂量（0.3 mg/kg)的情况下，单次应用可以降低HBsAg水平， 在22个病人中有3个在单次治疗24周后发现s抗原降低>0.5 Log10(包括一个功能性治愈)。如上图所示。另外 在乙肝感染的肝癌患者中用纳武利尤单抗也能导致部分病人HBsAg减低。这些初步结果表明干扰PD1/PD- L1的免疫检查点通路有可能带来治疗效应。目前已有吉利德的PD-L1小分子抑制剂GS-4224、正大天晴的anti-PD- L1单抗（TQ-B2450）、歌礼制药的anti-PD-L1单域抗体 （ASC22）、上海复宏汉霖的anti-PD1 单抗（HLX-10）及罗氏的肝脏靶向的PD- L1 LNA （锁核酸）在临床试验中。PD-1/PD- L1通路阻断在乙肝功能性治愈有很大潜力， 但同时需要指出的是其有效剂量经常会伴有因自身免疫激活导致免疫性肝炎、溃疡性结直肠炎、间质性肺炎等发生，严重的可以导致生命危险，因此自身免疫激活一旦出现需要积极干预。所以PD-/PD-L1通路阻断的新药研究需要密切注意其安全性和疗效的关系并且需要在乙肝病人中谨慎评估。在乙肝治疗中用到的剂量可能会比抗肿瘤治疗时的要低，一方面加强了安全些，但另一方面也可能降低了疗效。通过疫苗载体表达特异性的HBV抗原激活免疫功能。迄今为止，虽然在动物模型上这些疫苗可以激活特异的HBV免疫力，在人体试验中也发现有类似作用，但是还没有证据表明这些疫苗的单用或与Nuc联用可以显著下调HBsAg。
通过对现有和在研的乙肝药物分析，单药治疗达到功能性至于的比例不会很高， 联合治疗则更有可能通过作用在病毒及人体上的不同机制发生协同效应而成就高治愈率。Nuc抗病毒效果明确且慢性乙肝疾病控制稳定，HBVDNA已被完全抑制，肝功能也处于稳定良好状态，很多病人还有HBeAg 消失及抗HBe抗体的出现（大三阳变小三阳），好比是乙肝治疗的征程已走过一半的人群，再给他们一些推动力，例如加上一年左右的联合治疗方案，他们就可能完成剩下的旅途，达到功能性治愈而永久停药的目的（包括停用核苷（酸）类药物）。
那么在Nuc继续应用下的基础上，有什么可能的组合疗法呢？笔者从目前临床研究的现状和未来趋势来看，总结了一下几种联合治疗方案并评估其可能的优势及不足。双联抗病毒疗法-2 DAAs：
1. CpAM+RNA疗法（RNAi/siRNA/AON）：这种疗法的特点是在Nuc应用的基础上，加用两个直接抗病毒的新分子实体对机体潜在的病毒组装及病毒蛋白产生进行强力抑制/多重阻断。CpAM作用于病毒衣壳蛋白，导致异常衣壳结构或没有病毒遗传信息在内的空壳病毒结构；RNA疗法对病毒RNA进行定向干扰则可导致病毒抗原的转录/翻译终止，实现乙肝病毒蛋白（尤其是表面抗原）在治疗期间大幅度降低，降低的表面抗原浓度还有可能解除表面抗原对特异性抗病毒免疫的抑制作用。但是因为现有的RNA疗法还没有停药后的长期随访试验，病毒的表面抗原在一过性的降低后，能否达到完全消失的情况还未知或至少很罕见。治疗中及停药后是否能唤醒免疫系统目前最终达到控制表面抗原产生也没有足够证据，还有待考察。此外，RNA疗法最大的弱点是需要注射给药，药品本身需要冷藏储存。成药后这样的疗法可能价格较贵，这会给药物普及和病人的使用带来诸多不便。2. RNA疗法（RNAi/siRNA/AON）+ HBsAg单克隆抗体：这种联合治疗的特点是RNA疗法对病毒抗原的mRNA转录/翻译过程进行干扰，实现乙肝病毒蛋白（尤其是表面抗原）在治疗期间大幅度降低，剩下的释放到血液中的微量的乙肝表面抗原被HBsAg单克隆抗体结合后进一步降解清除。机体内循环的表面抗原通过两种不同抑制机制达到有效控制，从而有可能解除原来因过多的循环表抗抗原对免疫识别的抑制，从而唤醒对抗乙肝的特异性免疫反应达到功能性至于的目的。这个科学假说无疑非常吸引人，但目前还没有足够的证据支持这个假说的合理性。具体效果如何还有待探索性机制性试验的结果。这样的组合疗法需要注射及静脉滴注，不如全口服方案便利。抗病毒药物+免疫调节剂（DAA+IM）
1. CpAM+TLR7激动剂: 这个疗法的最大特点是抗病毒药物和免疫调节剂的联合使用，是全口服的组合疗法。CpAM作用于病毒的衣壳蛋白，TLR7刺激免疫系统，两者的联用在小鼠的AAV- HBV模型上看到有比单药更强劲的抗病毒协同效应和促进血清学转归的效果（抗HBsAg 抗体出现）。在人体上的联合试验正是基于这样的转化医学成果来设计的。TLR7本身能刺激I型干扰素的产生（有口服干扰素的效果）和其它炎性细胞因子生成，又具有额外的广谱免疫调节功能包括刺激浆细胞样树突状细胞、促进T和B淋巴细胞增殖活化的功能，在跟CpAM联用的情况下，长期多重刺激免疫系统的结果可能会导致特异性抗病毒免疫力的飞跃，最终达到完全控制HBsAg产生的效应。CpAM/TLR7是目前有临床前科学性依据及协同效应假说引人注意的组合疗法。当然，CpAM/TLR7组合疗法也有其不足何在临床试验中需要关注的地方。TLR7激动剂口服后因为诱导干扰素和其它抗病毒因子的产生，在最初服药的一周左右可能会导致一过性流感样症状（例如发热、畏寒、头疼、肌痛、恶心、疲劳等），跟干扰素有些类似。但大多轻中度，临床试验中需要根据病人情况适量对症处理（例如出现症状后服用扑热息痛）即可。这个组合疗法的理念跟CPAM/TLR7激动剂的二联疗法相似，唯一不同的是TLR8激动剂激活的免疫细胞和细胞因子与TLR7激动剂不同。目前临床上还没有可以超过每周一次给药频率的TLR8激动剂。
3. RNA疗法（RNAi/siRNA/AON)+TLR7激动剂：这样的组合疗法在科学假说上非常有吸引力。首先通过RNA干扰病毒蛋白（主要是表面抗原）的生成达到降低表面抗原的目的，病人的血液中大量下降的表抗水平有可能解除其对HBV特异性免疫的抑制作用，从而让抗病毒免疫功能部分功能恢复。这时再给予TLR7激动剂会进一步激发免疫力，从而对最终彻底清除HBsAg达到雪中送炭的作用。然而在这样的组合疗法的科学假说中，通过RNA干扰HBsAg的生成是否持久是个未知数。当停用RNA治疗后病毒的抗原可以继续大量的转录翻译，在其反跳期间仅靠机体免疫激活的力量是否能完全控制病毒的反弹尚未知。RNA疗法仍旧离不开注射给药及冷藏储备，在依从性和可负担性上不如全口服的联合疗法。4. RNA疗法(RNAi/siRNA/AON)+TLR8激动剂：这样的组合疗法从科学性上而言跟RNA 疗法加TLR7激动剂的组合治疗设想是类似的。通过RNA降低乙肝的抗原从而解除免疫抑制，再以TLR8激动剂唤醒免疫系统起作用。在这个疗法中，目前的TLR8激动剂只能以每周一次的给药方式来调节免疫力，对免疫系统刺激的频率和强度是否最优化尚未知，这有可能对最终治疗转归有极大影响。同样，这个组合疗法离不开注射RNA；当RNA治疗终止后，一过性减低的HBsAg转录及翻译不再受抑制，它的反弹度和TLR8免疫激活后的调节作用会相互作用，最终决定病人的转归。如果TLR8激动剂给药频率不够，病毒反跳的可能性较大。
5. RNA疗法(RNAi/siRNA/反义寡核苷酸)+Peg-IFN：这一个组合疗法治疗理论假说和上述两种联合治疗颇为相似。由于患者已有Nuc背景治疗， Peg-IFN/Nuc在以往的试验中已显示有明确的功能性治愈的可能（虽然疗效尚有待提高），加用RNA疗法是完全有可能达到比Peg-IFN/Nuc疗法更高的功能性治愈率。但是，Peg-IFN在目前的临床实践中因为其耐受性的问题，已不容易被病人接受；同时这种疗法需要两种药物不同的注射时间/方式。因此这种组合疗法吸引病人的程度可能不高。
6. RNA疗法(RNAi/siRNA/AON)+治疗性疫苗：这种组合疗法是基于RNA疗法先大幅度降低病毒蛋白对免疫功能的抑制作用，然后用抗原特异性的疫苗刺激人体产生新的免疫反应、达到控制HBsAg生成和清除的目的。但目前这样的设想更多建立于科学假说的基础上，需要有临床前试验和临床研究来证明这种组合疗法有一定的疗效趋势。此外，疫苗注射次数/治疗周期需要进一步研究。这种免疫组合治疗的理念是基于通过两个免疫调节剂增强不同方面的免疫功能从而多方面唤醒/激活免疫系统达到抗病毒的目的。这种相对前卫的组合疗法非常新颖，除了激活特异性的抗HBV的反应外， 它也有可能非特异性地激活针对机体自身抗原的自身免疫反应，在临床试验中需要严密关切可能出现的因自体免疫反应所导致的病变并及时处理。1. 第一个临床探索试验是在新西兰进行的anti-PD1单抗 （纳武利尤单抗)与治疗性疫苗（GS-4774）的联合治疗试验，两者均能特意地激活针对HBV的免疫力。单剂低剂量的纳武利尤单抗+/-GS-4774能够轻度下调HBsAg, 但研究发现加入治疗性疫苗GS-4774并不比单用anti-PD1抗体降HBsAg的效果好。2. 第二个实例是正大天晴的TLR7 激动剂（TQ-A3334）和anti-PD-L1单抗（TQ-B2450）联合疗法治疗Nuc经治的乙肝病人的二期试验（NCT04202653）。PD- L1通路的阻断可以帮助针对HBV感染的特异性的T细胞激活；TLR7激动剂激活TLR7通路及部分直接抗病毒反应，两者联用可能会达到更高程度的抗乙肝病毒的免疫能力。3. 第三个例子是吉利德口服PD-L1小分子（GS-4224）和TLR8激动剂（GS-9688）联合治疗研究。如果双联疗法（外加Nuc背景治疗）不能达到高比例的功能性治愈目标。采用不同作用机制的三联新药疗法值得进一步评估。这种三联疗法可以包括或不包括Nuc的背景治疗， 也可以是3种机制（直接抗病毒药物，作用于人体靶点的抗病毒药物，免疫调节剂）的药物的不同组合。当然这一组合疗法功能性治愈的目标可能更容易实现，但最终成药的价格及研究难度都会较高。随着不同作用机制的乙肝治疗新分子实体的出现，固定疗程的联合治疗实现乙肝功能治愈有了极大可能。抗病毒机制和免疫调节机制的新药联用是其中的一个有吸引力的组合。在这一组合中有临床前数据支持的、目前走在前列的CpAM+TLR7/8 及RNA疗法+TLR7/8组合疗法值得进一步关注。作者简介：
Zhu, Yonghong博士，罗氏研发（中国）有限公司转化医学项目负责人，主要从事药物研究与早期开发。
编辑：Henry。
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