【综述】新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂的临床应用潜力

推广专业学术交流、促进诊疗流程改善。

关键词：文献精读；重症肌无力；FcRn

“领读者”专辑立足重症肌无力（MG）诊疗以及新生儿Fc受体（FcRn）靶点前沿，筛选国内外最新发表的文献，邀请MG领域专家解读分享和点评要点，传播最新学术进展，提高国内相关专病医生对MG前沿学术进展以及FcRn靶点的理解。

在Argenx报告了其FcRn拮抗剂Efgartigimod（艾加莫德）第二个适应症的临床试验结果后，该公司股价当天上涨超过30%。实际上，最近五年，Argenx的股价已由90 美元增长到了500 美元。

投资者追捧的背后是该产品适应症极具扩展潜力的临床应用前景，更是能够解除患者病痛的切实疗效。

FcRn 疗法有可能用于任何可能满足以下标准的自身免疫性疾病：

• a. 原发性 IgG 介导的自身免疫性疾病； 
• b. 疾病特异性IgG抗体滴度的降低可导致临床改善。

随着临床试验的进一步完成，FcRn拮抗剂在自身免疫性疾病治疗中的适应症会持续增加，就如PD-1/PD-L1抑制剂在不同癌症中适应症的持续增加。

2023年4月，Journal of Clinical Apheresis发表了斯坦福大学医学院的Muharrem Yunce等人的综述文章，题目是“Neonatal Fc receptor blockade as emerging therapy in diseases with plasma exchange indications”；在这篇综述中，作者讨论了FcRn的作用机制及其在临床中的潜在用途，尤其是比较了PLEX和 FcRn阻断的药物动力学特点和不良反应。

为了增强对于FcRn拮抗剂的了解，我们做了编译。

编译 丨 Dr. 洪宇（北京同仁医院神经科）

校审 丨 Dr. 谢琰臣（美国Healsan）

原文 丨 Muharrem Yunce等(斯坦福大学医学院)

点评 丨 Dr. 谭颖（北京协和医院神经科）

新生儿 Fc受体 (FcRn) 阻断是一种类似于血浆置换 (PLEX) 的降低免疫球蛋白水平的机制。 

FcRn 拮抗和 PLEX 都通过降低 IgG 水平和致病抗体来改善相关疾病的临床状态。Efgartigimod于 2021年12月获得 FDA 批准用于治疗重症肌无力，同时目前正在进行针对不同组 IgG 抗体介导的神经和血液疾病的不同 FcRn 疗法的多项试验。

1、背景

新生儿 Fc 受体 (FcRn)在胎盘IgG转移中发挥着关键作用，并且在 IgG跨上皮表面（包括肠、肺、肾和血脑屏障）的转移中发挥重要作用。

同时，FcRn也在抗原呈递细胞中表达。FcRn 是一种 MHC I 类相关受体，由重 (α) 链和 β2-m 的异二聚体组成。FcRn可以与IgG 的所有亚类 (IgG 1、2、3、4) 结合，但不结合与其他免疫球蛋白亚型（例如 IgA或 IgM），因此不会影响非 IgG免疫球蛋白的半衰期。影响或改变IgG与FcRn 结合的治疗可能会影响IgG半衰期并可导致IgG水平的显着变化。

竞争性结合FcRn并限制 IgG 结合的药物会导致 IgG半衰期缩短并降低IgG水平。

FcRn拮抗剂的作用机制如图1B所示。在许多 IgG 抗体介导的疾病中，致病抗体滴度降低已被证明可以改善临床症状，而竞争性结合 FcRn 的疗法可能是这些疾病的一种选择。

🔺图1. FcRn的作用机制

2、  FcRn拮抗剂治疗神经系统疾病

许多自身免疫性神经系统疾病主要是抗体介导的，其中包括广泛的中枢神经系统、脊髓和外周疾病。

传统上，主要针对减少抗体负担的免疫疗法已被证明是有效的。一些主要由抗体介导的疾病也对主要降低致病性抗体水平的血浆置换或B细胞定向疗法等治疗有反应。

目前正在研究 FcRn 疗法用于治疗 IgG 介导的神经系统疾病。FcRn 介导的 IgG 清除以减少致病性 IgG 水平的清除被认为是这些疗法的根本机制。

目前，有许多 FcRn 拮抗剂已获得 FDA 批准或处于不同的临床阶段。这些范围从 IgG1 Fc 片段 (efgartigimod) 到 IgG1单克隆抗体 (nipocalimab) 和 IgG4 单克隆抗体 (rozanolixizumab)。通常，这些疗法以不同的频率静脉内或皮下使用。

血浆置换 (PLEX) 和 FcRn 治疗频率以及血清 IgG 降低水平的比较如表 1 所示。

🔺表1. FcRn拮抗剂和PLEX的的给药方式、频率及对IgG的影响

2.1 重症肌无力

重症肌无力 (MG) 是一种典型的抗体介导的疾病，传统上已证明MG患者对任何能够减少或干扰 MG中抗体介导的神经肌肉接头 (NMJ) 功能障碍的治疗都有反应。这使得 MG 成为研究抗体相关的免疫治疗（FcRn拮抗剂）包括的疾病模型。

在一项名为ADAPT研究的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验中，研究者评估了Efgartigimod 在167名全身性重症肌无力患者中的安全性、有效性和耐受性。 

主要观察指标是MG-ADL有应答的患者百分比。

Efgartigimod 组中AChR抗体阳性患者中 MG-ADL 应答者（第一个治疗周期中 ≥2 分且MG-ADL改善持续≥4周）的比例显着高于安慰剂组。此外，3期研究证实了IgG抗体水平的降低，与2期临床试验类似。

在这项研究之后，2021年12月efgartigimod获得美国FDA批准用于AChR抗体阳性 MG 患者。

Rozanolixizumab是一种工程化IgG4 单克隆抗体，能够以高亲和力结合FcRn。一项旨在探索皮下注射 rozanolixizumab 临床疗效和安全性的2a 期、随机、双盲、安慰剂对照多中心试验，以基线QMG评分作为主要终点的变化并未达到统计学显著性差异。然而，MG-ADL 评分的变化非常显著。目前3期试验已经完成，数据已在多个国家会议上提交。在3期试验中，MG-ADL 的改善具有统计学意义，最近文章也已经发表，目前正在评估以供 FDA 批准。

2023年6月27日Rozanolixizumab获得美国FDA获批治疗gMG患者（编者注）。

同样，nipocalimab和batoclimab (RVT-1401) 正处于治疗重症肌无力的临床试验开发的不同阶段。

2.2 慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病

慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (CIDP) 是一种慢性的免疫介导的脱髓鞘性神经病，发病机制由T细胞和B细胞介导。CIDP患者的一部分具有针对结节或结间蛋白的特异性抗体。

传统上，CIDP使用皮质类固醇（如泼尼松）和其他可能影响抗体滴度的特定疗法（如IVIG或血浆置换）进行治疗。几项正在进行的临床试验正在研究FcRn拮抗剂在CIDP 治疗中的作用。

ADHERE是一项正在进行的2期随机、安慰剂对照临床试验，评估 efgartigimod皮下制剂在360名CIDP成年患者中的安全性和有效性。

2023年7月17日更新，VYVGART Hytrulo治疗CIDP达到主要终点 (p=0.000039)；与安慰剂相比，治疗组的复发风险降低了 61%（正是该结果使得Argenx股价上涨30%。编者注）。

同样，rozanolixizumab 和 batoclimab正在治疗CIDP的临床试验中进行研究。

2.3 MOG和NMOSD脊髓炎

自身免疫性脊髓疾病（脊髓炎）可以由抗体介导。具有这种机制的两种已知疾病是视神经脊髓炎（NMO）谱系疾病和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（MOG）脊髓炎。这两种疾病均可导致一系列神经系统表现，包括脊髓炎症、视神经炎或脑炎。NMO抗体是IgG4抗体，MOG 是IgG1抗体。

许多 FDA 批准的疗法都是可用的，包括B细胞靶向疗法。急性发作对PLEX 非常敏感，常用于急性发作。

由于血浆置换可显着减少抗体，从而明显改善临床状态，目前正在进行一项3期临床试验，以评估rozanolixizumab在MOG脊髓炎中的益处。

rozanolixizumab在MOG脊髓炎动物模型中被证明有益。

2.4 其他抗体介导的神经系统疾病

神经病系统、其他抗体介导的疾病可能会对FcRn阻断产生反应。在肌炎患者，特别是抗体介导的炎症性肌病患者可能会受益。

目前，正在进行一项2/3期临床试验，评估皮下注射efgartigimod对炎症性肌病患者的益处。 

表2概述了正在研究的常见适应症，包括神经系统和非神经系统疾病。

🔺表2. FcRn拮抗剂和PLEX的适应症和证据级别

3、 PLEX治疗

PLEX 也称为血浆置换术，是一种体外方法，其中从患者体内取出全血，然后通过离心或膜过滤将其分离成多个成分。血浆被取出并替换为液体（例如白蛋白、新鲜冷冻血浆、冷冻血浆或组合）。PLEX 迅速消除血浆中发现的病理物质，如自身抗体、免疫复合物、冷球蛋白、毒素或脂质，可导致某些疾病快速康复。临床试验已证明PLEX对血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 (AIDP) 和 MG 危象/加重具有良好的治疗效果。

4、 PLEX动力学

PLEX 对物质的去除受到物质大小、分布体积、与白蛋白的结合、血管内和血管外分布、平衡速度、半衰期和合成速率的影响。大多数抗体介导的疾病，例如MG、NMOSD和ITP具有驱动病理过程的IgG型抗体。

通常，在7-10天内进行5次PLEX 就足以去除90%的致病性IgG。

由于单独的免疫抑制对致病性抗体水平具有延迟作用，因此PLEX可以非常有效，甚至可以通过在等待免疫抑制治疗生效时快速去除致病抗体来挽救生命。

5、 通过FcRn抑制选择性去除 IgG

PLEX去除血清蛋白是非选择性的，而FcRn靶向疗法或导致抗体降解的药物 (Abdegs) 选择性去除 IgG。

Adbegs的临床试验表明，血清IgG较基线大幅降低高达70%。其他免疫球蛋白类型（包括IgA和IgM）和补体水平在功能上保持不变。

在一项随机、安慰剂对照、双盲研究中，评估单次和多次静脉递增剂量 efgartigimod 的安全性、药代动力学和药效学，单次给药后血清 IgG 水平快速且特异性清除高达50%，多次给药后血清IgG水平降低高达 75%。

最后一次给药后大约8周，IgG水平恢复到基线。

ADAPT试验中，每周注射 efgartigimod 后，乙酰胆碱受体抗体阳性的患者中，第1周期第四次输注后1周，IgG水平平均降低了61.3%。第12周时水平恢复至基线（第1周期最后一次输注后9周）。

不同IgG亚型的减少量相似。每个治疗周期中 IgG和乙酰胆碱受体抗体都有类似的减少。

在rozanolixizumab治疗中度至重度全身性MG的2期随机对照试验中，患者在治疗第 1 期期间每周接受3次输注，IgG平均减少幅度更大，rozanolixizumab治疗 (7 mg/kg) 后观察到的结果（分别较基线减少44%）。在第2阶段，使用rozanolixizumab (7 mg/kg) 的患者的IgG降低至68%的最低点（第36天），并且这种降低一直维持到第 50.9 天。

6、 使用 PLEX 减少 IgG

在一项评估治疗性 PLEX 对重症肌无力免疫球蛋白的影响的研究中，Guptill 等人前瞻性分析接受PLEX治疗的AChR+ MG患者的血浆 IgA、IgM、IgG、IgG亚类 (IgG1-4)、乙酰胆碱受体自身抗体 (AChR +) 和保护性抗体。

六次PLEX 疗程后所有IgG亚型平均减少约70%。IgA、IgM和总IgG的平均最大减少分别为69.1%、79.1%和73.4%，最大减少在PLEX 的最后一天观察到。

PLEX 后总IgG水平的恢复慢 IgA 或 IgM。在四个 IgG 亚类中，IgG3 恢复基线最快，需3周恢复。到PLEX后第3周，IgG 1、2 和4尚未恢复到平均基线值的 20% 以内。

7、 PLEX vs FcRn抑制的不良事件比较

7.1 FcRn拮抗剂的不良事件         

在 ADAPT 试验中，efgartigimod 组的84名患者中有65名 (77%) 出现治疗引起的不良事件 (AE)，最常见的是头痛 (29%; n = 24)，其次是鼻咽炎 ( 12%；n = 10），尿路感染发生率较高（10%；n = 8）。

efgartigimod 治疗组中有4名 (5%) 患者出现严重不良事件 (SAE)，包括血小板增多、直肠腺癌、重症肌无力加重和抑郁。

在 rozanolixizumab 的2期试验中，在第1给药期，76%（n = 16) 接受rozanolixizumab治疗的患者报告了至少一种AE。在第1阶段，接受rozanolixizumab治疗的患者均未报告SAE。到观察期结束时，84% (36/43) 的患者报告了一种或多种 AE，12% (5/43) 报告了1种或多种 SAE。

总体而言，四名接受rozanolixizumab治疗的患者退出试验，其中一名因MG危象 (SAE)，三名因头痛。使用FcRn拮抗剂治疗的患者中经常报告的其他AE，包括白细胞减少症或淋巴细胞减少症。目前关于 FcRn 靶向治疗的研究表明，AE大多是轻微的，以头痛为最常见的症状，表3中列出了这些症状，并且可以通过标准治疗来控制。

7.2 PLEX 不良事件

接受 PLEX 治疗的患者出现并发症的报道较多，但很少导致 PLEX治疗停止。PLEX和 FcRn不良事件的比较如表3所示。Shemin等人的一项前瞻性研究，报告了在单个中心66 个月内对174名患者进行的1727次连续PLEX治疗中检查的并发症的类型和数量。在总共报告的 889 例并发症中，大多数都是轻微并发症。只有3例 (0.2%) 因并发症而停止治疗，2 例 (0.1%) 需要转移到更高的中心。

另一项研究评估了MG、慢性神经病和吉兰-巴利综合征等神经系统疾病患者的 PLEX 并发症，并报告了 53% 的患者 (47/88) 和 12% 的总手术 (52/417) 出现不良反应。这些并发症大多数与中心静脉通路相关。Triantafyllou等人对11名长期 PLEX治疗的MG患者进行了一项小型研究，发现PLEX是安全的，并且所有患者都具有良好的耐受性。他们的参与者没有出现与PLEX 或血管通路相关的副作用。在最初的PLEX疗程中，一名患者出现恶心和冷汗；在没有具体干预的情况下，这些影响会随着随后的治疗而减弱。另一位患者在治疗开始时出现短暂性低血压，该患者对静脉输注生理盐水有反应，但并未导致手术停止。中央通路的潜在并发症包括感染、疼痛、神经损伤、血栓形成、穿孔、夹层血肿、空气栓塞或动静脉瘘。输注大量白蛋白和柠檬酸盐抗凝剂可能会导致低钙血症，导致感觉异常、肌肉痉挛、恶心和呕吐、低血压和手足抽搐。一些患者还会出现荨麻疹和瘙痒等过敏症。

🔺表3. FcRn拮抗剂和PLEX的不良反应比较

8、 总结

FcRn 靶向疗法是可能对各种 IgG 抗体介导的疾病的治疗的新型疗法。迄今为止，从临床试验来看，尽管长期影响仍在研究中，其风险状况似乎是可以接受的。

FcRn 靶向治疗越来越多地用于MG患者，作为过渡治疗或维持治疗，并且可能会减少PLEX应用的频率。CIDP 和 MOG 脊髓炎的临床试验正在进行中。

🔺表4. 已经被批准和正在进行临床试验的FcRn拮抗剂

表4列出了FcRn与PLEX相比的适应症简要列表。虽然这些较新的疗法可能对抗体介导的疾病产生重大影响，PLEX 仍将是重症肌无力危象等急性情况患者的救命治疗选择。目前尚未在急性加重的患者中研究这些FcRn疗法。

在临床试验中，纳入标准特别要求患者接受稳定的治疗并且有症状，但没有表现出MG急性加重或危象的迹象。此外，根据正在进行的临床试验，PLEX 可以在短时间内频繁进行，这与目前每周一次或每两周一次的 FcRn 疗法不同。因此，这些疗法可能无法取代MG急性加重或危象患者对 PLEX的需求。

FcRn 靶向治疗的局限性之一可能是抗药物抗体 (ADA) 的出现，这可能会限制其长期使用，尽管迄今为止尚未对此进行描述。需要进一步的数据来了解患者在急性加重时如何从 PLEX 治疗转为 FcRn 治疗。此外，这些治疗如何影响其他治疗，例如 FcRn 疗法对其他单克隆疗法的影响和/或 PLEX去除 FcRn 药物，是未来接受多种疗法的患者需要考虑的重要因素。进一步的研究还可能探讨 PLEX 后何时开始 FcRn治疗最佳。

在临床实践中，如果 MG 患者出现急性加重或危象，PLEX可能是治疗选择之一，随后采用 FcRn 疗法进行桥接治疗。然而，这引发了有关安全的问题。在临床试验中，参与FcRn疗法的研究需要基线血清 IgG 水平高于 6 g/L，并且 PLEX 疗程后IgG水平可能被认为太低，可能会延迟 FcRn疗法的开始。

需要进一步的数据来了解如何改变目前长期维持 PLEX稳定但希望过渡到侵入性较小且负担较轻的 FcRn治疗的患者。迄今为止，尚未有PLEX 和 FcRn 抑制之间比较的研究，但研究的头对头比较将有助于进一步确定 FcRN 疗法与 PLEX 在急性和慢性环境中的疗效。

总之，这些疗法通俗地称为“化学血浆置换”，为IgG介导的疾病患者提供了额外的治疗选择。

解读的文献来源：

Yunce M, Katyal N, Monis GF, Muppidi S. Neonatal Fc receptor blockade as emerging therapy in diseases with plasma exchange indications. J Clin Apher. 2023 May 15. doi: 10.1002/jca.22055. Epub ahead of print. PMID: 37183667.

编译：

点评

这是一项阐述FcRn药物和血浆置换（PLEX）在抗体介导免疫疾病应用的综述，MG作为一种典型的抗体致病性疾病，是FcRn拮抗剂的疾病模型。

在慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病、MOG和NMOSD、炎性肌病中，FcRn药物治疗也被推进至2-3期临床试验。在过去，这几种疾病的急性进展期的治疗手段更多为PLEX。

文章结合药物特性、给药方式不同，讨论了在不同场景下应用的限制性：

①PLEX和FcRn治疗后都观察到IgG快速下降且延迟数周恢复，但FcRn药物可选择性地降低IgG；

② FcRn药物和PLEX总体不良反应率低；

③PLEX很少用于门诊病情相对稳定的患者，急性加重期MG患者缺乏FcRn药物治疗数据。

在IgG抗体介导的疾病中，使用FcRn药物是一种全新又有效的方法，可以预计的是，FcRn药物作为过渡和维持期治疗，或许可以减少反复使用PLEX的次数。

需要讨论的是，如何在已应用PLEX的场景下桥接FcRN，或者反向桥接；两种药物共用如何来保证用药安全。

点评：

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本期编译：Dr. 洪宇 /  Dr. 谢琰臣；点评：Dr. 谭颖

审核：ZMCNNP20230728001

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