【文献导读】长期未生产品种恢复生产风险分析！药监审评怎么看！

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本次阅读的文献是来自于上海药品审评核查中心的葛渊源于2022年发表在《中国医药工业杂志》上的《新形势下长期未生产药品恢复生产的风险分析与监管考量》。

先看长期未生产品种恢复生产风险分析图：

近年来，药品审评审批制度改革持续推进，相关法律法规相继落地实施，对药品上市许可持有人、药品生产企业提出了新的要求。长期未生产药品恢复生产虽然不是针对生产企业的新要求，但存在法规要求有空白、监管执行有难度、各省执行尺度和要求不一等问题，相关文献报道也甚少，容易被忽视；而其在产品工艺、人员培训、物料管理、设施设备变更、质量体系等方面存在特定风险，需要引起监管部门及行业关注。

本文结合上海市近 3 年药品恢复生产情况及检查缺陷进行恢复生产的风险分析，探讨恢复生产申报资料要求，分析目前存在的问题，提出新形势下恢复生产的监管建议，为药品上市后监管提供参考。

长期未生产药品品种，通常是指在一个再注册周期 (5 年 ) 中未进行生产的药品品种。根据原国家食品药品监督管理局《关于做好药品再注册审查审批工作的通知》( 国食药监注 [2009]387号 )( 以下简称“再注册审查通知”) 要求，已批准再注册但长期未生产的药品品种，要根据再注册批件的要求，必须在恢复生产前开展相关生产现场检查及样品检验工作。

执行层面上，各省级药品监管机构设置各有不同，目前普遍存在申报资料要求不一、检查流程与检查尺度不一的情况。

长期未生产相关法规要求

长期未生产药品恢复生产需开展相关现场检查及样品检验工作，相关法规如下图：

恢复生产现场检查主要缺陷

缺陷主要有内包材发生变更未进行研究和申报，原料药来源不符合要求，亦未进行审计。主要缺陷表现为批生产记录内容不完整、不准确，现行工艺与原注册核准存在不一致，未充分开展相应的变更研究和评估 ；偏差调查不及时、不彻底，未进行根本原因分析 ；未按照检验操作规程检验或检验方法验证记录不完整，以及生产或检验电子管理系统中权限设置不合理、审计追踪未开启。

恢复生产现场检查风险分析及检查关注点

长期未生产品种恢复生产风险分析图

申报资料要求

我国暂未出台对于恢复生产药品企业须提供的申报资料要求，各个省局的执行尺度和要求也不一。笔者结合上海市近年来的申报情况、最新法规要求及多年相关检查和审评经验，建议相关申报资料要求如下。

①提供文号持有人恢复生产申请、《药品注册生产现场检查申请表》。

②证明性文件 ：药品批准证明文件及药品监督管理部门批准变更的文件 ；《药品生产许可证》正副本复印件 ；营业执照复印件 ；GMP 符合性检查

证明 ( 如有 )。

③生产工艺信息表，提供药品处方、详细生产工艺。需要提交该品种注册核准的处方工艺资料，若此次申报的处方、工艺、批量与原注册核准相关内容相比存在变更，须提供按照现行相关变更指导原则要求开展研究、验证、评估工作的证明性材料，必要时须进行相关补充申请或变更备案。

④质量和稳定性部分，提供质量标准变更情况，并建议恢复生产制备的验证批次样品与停产前产品进行质量和稳定性研究比较。

⑤原辅包来源。关于原辅包信息，应确认原辅包来源及质量标准与原注册核准相比是否发生变更，如变更则请确认是否符合国家局关于原辅包关联审评的相关要求等。

⑥主要生产设备变更情况。

⑦生产、质量管理人员变更情况。

⑧按 GMP 要求进行再确认、再验证的情况 ( 应

提供工艺验证方案 )。

长期未生产品种变更研究

无变更前产品，无法对变更前后原料药 / 制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？是选择参比制剂/原研/市售主流产品？来看看 长期未生产品种变更质量对比，你get了吗

原文：

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