神经生物学|《Nature》人类iPS细胞治愈猴子帕金森病

帕金森

帕金森病使多巴胺能（dopaminergic，DA）神经元退化，据报道，一旦出现症状患者就已经失去了一半以上的DA神经元。几项研究表明，移植胎儿细胞制造的DA神经元可以减轻这种疾病。然而，胎儿组织的使用存在争议。

iPS细胞疗法

《Nature》的头条新闻报道了来自日本京都大学iPS细胞研究和应用中心（CiRA）的研究人员的一项长期研究成果：将来自人类iPS细胞的神经元移植到帕金森病猴模型中后，2年内猴子的疾病症状得到了显著改善。他们打通了首例基于iPS细胞治疗神经退行性疾病的最后关键步骤。

iPS细胞可以来自皮肤或者血液，不受伦理限制，Jun Takahashi教授(高桥盾，高桥政代的丈夫) 希望使用iPS细胞疗法治疗帕金森。

“我们的研究表明，由iPS细胞制成的DA神经元和来自胎儿中脑的DA神经元质量一样好，iPS细胞很容易获得，而且还能标准化生产，它们是最好的治疗选择，”高桥说道。

细胞质量比数量更重要

为了测试iPS细胞的安全性和有效性，Takahashi实验室的另一位神经外科医生Tetsuhiro Kikuchi把这些细胞移植入了猴子大脑。

“为了检验这种方法是否适用于临床试验，我们使用了不同的iPS细胞来制造DA神经元，有些来自健康捐献者，有些来自帕金森患者，”Kikuchi补充道。

普遍观点认为细胞治疗成效取决于移植细胞存活数量，但是Kikuchi在实验中发现，细胞质量比细胞数量更加重要。

“让每只动物分别接受来自不同iPS细胞供体制备的细胞，我们发现供体细胞质量对DA神经元的存活有很大影响，”Kikuchi说。

筛选标记基因

为了找到其中原因，他们试着寻找表达水平存在差异的基因，随后发现了11个可作为祖细胞质量标记的Marker基因。

其中，有个名叫Dlk1的基因。Kikuchi说，在大鼠移植实验中，Dlk1是用胚胎干细胞制作DA神经元的细胞质量预测指标。我们发现Dlk1指标也适用于猴子。我们正在进一步评估它在检验细胞方面的临床应用价值。

在技术层面，这篇文章采用了磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和位置电子断层扫描（position electron tomography，PET）来评估受试者大脑细胞存活率，这种方法可作为患者术后效果评价方法的备选方案。

“MRI和PET的优势在于无创成像，细胞移植后我们必须定期观察患者病灶，非侵入性方式应是首选策略，”高桥说。

如何提高移植细胞存活率？

该课题组还在Nature子刊《Nature Communications》上报道了在猴子体内提高移植细胞存活率的方法。为了最大化移植效果，防止排斥，供体和受体的人类白细胞抗原（HLA）必须匹配。HLA相当于猴子的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。研究表明，MHC匹配的iPS细胞制备的DA神经元所引发的神经炎症远远小于MHC不匹配的。尽管，这一标准仍无法完全替代免疫抑制剂的使用，但其可以降低移植后免疫抑制剂的剂量，从而减少受体感染风险。

结果建议，使用HLA匹配的iPS细胞疗法将可改善神经退行性疾病患者的预后。

供体匹配可以增强iPS细胞治疗效果

目标：人体临床试验

世界各地的研究人员都在寻求基于诱导多能干细胞细胞的治疗方法。然而，过去小鼠研究争议性地表明甚至是遗传匹配的iPS细胞也可以触发炎症反应。此外，多能干细胞还可以形成缓慢生长的肿瘤则是令人们担忧的另一个安全问题。

高桥课题组的最新研究不仅提出了一系列标准化的临床安全改善策略，还报道一个较为长期的观察结果，基本上已经扫清了帕金森iPS疗法向人类临床研究的绊脚石。课题组预测明年年底着手开展人类临床试验。

原文标题：

Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model. Kikuchi, T. et al. Nature (2017)

MHC matching improves engraftment of iPSC-derived neurons in non-human primates. Morizane, A. et al. Nature Commun. (2017)

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