复旦大学连发两篇Cell子刊 解密大脑关键神经生物学事件

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人脑是最复杂和重要的器官之一。哺乳动物的大脑中含有上千万甚至上百亿个神经元，而神经元是神经系统最基本的结构和功能单位，由这些神经元组成的复杂神经元网络是完成脑功能的重要基础。令人惊讶的是，这么大数目的神经元是在人体胚胎发育时，由数量相对较少的神经干细胞分化而成。

复旦大学脑科学研究院、医学神经生物学国家重点实验室解云礼课题组在神经干细胞参与脑发育机制研究方面取得新进展，研究发现神经干细胞在胚胎脑中的精确定位对脑的正常发育发挥重要作用。

图：组蛋白去乙酰化酶1和2在小鼠脑中条件性敲除后导致中间前体细胞（红色）滞留在脑室区，进而导致皮质发育紊乱。

这一研究成果以《组蛋白去乙酰化酶1和2调控神经元前体细胞的精确定位确保脑正常发育》（“HDAC1 and HDAC2 regulate intermediate progenitor positioning to safeguard neocortical development ”）为题，在线发表在神经科学权威期刊Neuron杂志上。

在小鼠脑中，兴奋性神经元由至少两类神经干细胞分化而来，他们分别是放射状前体细胞和中间前体细胞。这两类细胞分别位于胚胎期脑皮质特定的位置，位于脑室区的放射状前体细胞既可以通过对称性分裂进行干细胞库的扩增，又可以通过不对称性分裂分化为神经元或另一类神经前体细胞——中间前体细胞，而位于亚脑室区的中间前体细胞可以通过对称性分裂生成神经元。这些神经干细胞分化的神经元最终构成了复杂的脑功能神经网络。目前对神经干细胞的空间分布，尤其是中间前体细胞的空间分布，在脑发育中的作用还不清楚。

解云礼团队通过构建转基因小鼠动物模型，结合细胞生物学、免疫化学和遗传学等技术手段，发现中间前体细胞在胚胎脑发育早期必须精确定位于背侧皮质亚脑室区才能保证大脑正常发育。研究表明，中间前体细胞定位紊乱可导致脑发育异常，进而出现小头畸形症状。而分子机制研究表明，中间前体细胞定位是由表观遗传因子组蛋白去乙酰化酶1和2在时间和空间上进行精确调控的。

“神经干细胞的增殖与分化必须经过严格的调控，从而确保在特定的时间、特定的位置生成特定数量的神经元，大脑的正常发育才能得以维持，如果调控过程出现问题，大脑的发育就会受到影响并可能导致脑疾病的发生。”解云礼教授解释说。该研究不仅阐述了神经干细胞在脑发育中新的作用机制，而且对了解发育性脑疾病的发生机制提供了新的思路。

该研究工作在通讯作者解云礼指导下完成，论文第一作者为脑科学研究院2017级博士研究生唐湉翔。神经干细胞在脑发育过程中的作用以及相关发育性脑疾病分子机制的解析是解云礼团队的主要研究方向。

另外一篇文章中，复旦大学黄志力教授团队发现视网膜神经节细胞-上丘γ-氨基丁酸能神经元-腹侧被盖区多巴胺能神经元神经通路介导了急性黑暗暴露诱发小鼠觉醒效应，为临床治疗异常光照引起睡眠紊乱相关疾病提供了新思路。

这一研究成果以“Superior Colliculus GABAergic Neurons Are Essential for Acute Dark-Induction of Wakefulness in Mice”为题，发表于Current Biology。

与昼行的人类相反，夜行动物白天休息、夜晚活动。如果在白天解除小鼠睡眠期的光照，动物会快速清醒，但其机制不明。

黄志力教授团队利用转基因小鼠，结合光遗传和化学遗传学操纵、选择性损毁神经元及多导睡眠图记录等研究手段，发现特异性损毁上丘γ-氨基丁酸能神经元或腹侧被盖区多巴胺能神经元后，急性黑暗介导的动物促觉醒效应完全消失，揭示这两种神经元在急性黑暗介导的促觉醒效应中扮演着不可或缺的角色。通过病毒示踪、离体电生理并结合光遗传学方法研究神经环路发现，视网膜神经节细胞能够直接调控上丘γ-氨基丁酸能神经元的活性并与其形成单突触连接，上丘γ-氨基丁酸能神经元也通过单突触连接对腹侧被盖区多巴胺能神经元进行直接的功能性支配。阐明该神经环路机制，可能为治疗光照异常导致的生物节律紊乱和睡眠障碍等疾病提供新靶点。

医学神经生物学国家重点实验室、脑科学研究院博士生张泽、刘雯樱为该论文第一作者，黄志力、曲卫敏教授为论文的通讯作者。

原文标题：

HDAC1 and HDAC2 regulate intermediate progenitor positioning to safeguard neocortical development

Superior colliculus GABAergic neurons are essential for acute dark-induction of wakefulness in mice

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)31665-8

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