激活1个基因逆转雄性小鼠抑郁

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他们研究了前额叶皮层，这是一个涉及复杂行为如计划、个性和社会行为的大脑区域，已知在严重抑郁症的发病机制中起着重要作用，并发现使那里的兴奋性神经元中的SIRT1基因失活会导致雄性小鼠出现抑郁症状，该研究发表在Molecular Psychiatry杂志上。

在现实生活中，我们通常认为是压力而不是直接的基因操作导致抑郁，但是一种激活SIRT1的药物，居然逆转了雄性小鼠的症状，分子行为神经学家Xin-Yun Lu博士说。

“它有抗抑郁的作用，”该文章的通讯作者，奥古斯塔大学乔治亚医学院神经科学与再生医学系教授，乔治亚研究联盟转化神经科学杰出学者Lu说。

Lu说，这意味着那些能够激活SIRT1并使这些兴奋性神经元正常高水平活动的药物可能有一天会成为一些严重抑郁症患者的有效治疗方法。美国国家心理健康研究所（National Institute of Mental Health）的数据显示，抑郁症是美国最常见的精神疾病之一，影响了近7%的成年人。

抑郁时，兴奋性神经元的放电明显减少，神经元不能正常通讯。“就好像断了线，”Lu说。另一方面，狂躁行为和癫痫等问题则呈现过度放电。

没有能量很难让人兴奋，而SIRT1在脑细胞中的另一个已知角色是调节细胞的动力室——线粒体。科学家们发现，在雄性中敲除SIRT1，至少部分通过减少细胞线粒体的数量和降低参与线粒体生成的基因表达来影响这些正常兴奋神经元的兴奋性。

她们认为这种抑郁的行为是另一个证据，证明SIRT1在该区域对情绪调节的重要性，以及没有它，神经元的兴奋性是如何不足的。科学家们说，当雄性小鼠激活已经被压力所抑制的SIRT1时，压力引起的抑郁也会得到缓解。

他们注意到，令人惊讶的是，自从在一项针对抑郁女性的大型基因研究中首次发现SIRT1变异体以来，在雌性小鼠体内一直未发现有这种影响。于是，他们怀疑大脑前部区域的生理差异，如雄性和雌性之间神经元和突触数量的差异，可能有助于解释基因型的性别差异。Lu已经在海马体中寻找类似的性别差异，海马体是抑郁症的另一个重要大脑区域，也是老年痴呆症等其他疾病的重要部位。

Lu说，抑郁的小鼠和人类的行为是相似的，这包括一种被称为“快感缺乏（anhedonia）”的感受快乐能力受损的行为。因此，他们使用小鼠通常对甜味蔗糖溶液的高偏好作为一种测量它们抑郁情况的方法。

“你给它们，它们就会喝，”她说。“但是如果你给它们压力，它们不会失去它们的偏好，但会降低它们的兴趣。”雄性同时也会放弃正常的社会性质，转而成为孤独者。它们甚至失去了对性和嗅雌性信息素的兴趣。

Lu同时也是一名药理学家，她计划研究现有的药物，包括一些从未用于治疗抑郁症的老药，看看是否有任何像他们使用的研究药物一样对SIRT1产生影响。

抑郁症通常被认为是由遗传和环境因素共同造成的。Lu说，一些人可能天生就携带全基因组关联研究中确定的SIRT1变异体，这使他们容易患抑郁症，尽管环境因素也必须发挥作用，抑郁症才会发生。她注意到SIRT1变异体可能很罕见，但只是与抑郁症相关，而不是被认为是致病原因。

众所周知，前额叶皮层在情绪反应中起作用，并参与控制神经递质，像血清素一样，是情绪调节的关键。Lu和她的同事写道，抑郁的严重程度与大脑区域的不活动程度有关。

《自然》杂志2015年的一项研究报告了对5303名患有严重抑郁症的中国女性和5337名对照者进行的全基因组研究，确定SIRT1基因的一个变体是与该疾病相关的两个变体之一。科学家后来在男性身上重复了这一发现。

Lu指出，在大规模人类研究中，在女性身上发现这种疾病的神奇之处很可能归因为这种疾病的严重程度始终如一，以及所有受试女性都来自相似的地区。

原文检索：

SIRT1 in forebrain excitatory neurons produces sexually dimorphic effects on depression-related behaviors and modulates neuronal excitability and synaptic transmission in the medial prefrontal cortex

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