治好卡特癌症，诺奖得主PD-1研发“红海”一片，试验患者不够用

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一年一度的学界盛典诺贝尔奖今年依旧举世瞩目，和其他奖项不同，诺贝尔算得上全球关注的学界奖项，今年的诺贝尔医学奖由抗癌药PD-1的研究者，美国免疫学家詹姆斯·艾莉森（James Allison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得。

和之前的屠呦呦发明的青蒿素相同，早在2018年诺贝尔医学奖颁布之前，PD-1抗体就已经成功运用在癌症治疗上许久了，而在我国，PD-1的生产也早已布局。

激发人体本身具有的癌细胞“杀手”

如果不是今年的诺贝尔奖，普通的、未接触过癌症的人们甚至还并不知道什么是PD-1，而在了解了PD-1的运用领域之后，人们感叹：癌症正在被人类一步一步攻克。

那究竟什么是PD-1？PD-1真有如此奇效吗？

根据外媒报道，此次詹姆斯·艾莉森和本庶佑获得诺贝尔医学奖的理由是：表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”。

此前癌症的治疗方法主要是化疗和靶向治疗，据资料了解，而目前肿瘤免疫治疗较成功的领域及研究的热点主要集中在“免疫检查点抑制剂”，其原理在于通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤癌细胞，这是一种全新的抗肿瘤治疗理念。

看到这里你或许会惊叹，以往在人们的印象中，癌症就意味着“不治之症”、“无法医治”，原来其实人体自身的免疫系统就能够杀伤它。是的，人体自身的免疫细胞是能够杀伤癌细胞的。

最近大火的一部日本动漫《工作细胞》以形象贴切的动漫形象，和简单易懂的类比，将人体类比为一个城市，每个细胞都有相应的职责和功能。其中第七话就讲述了免疫细胞如何杀伤癌细胞。

癌细胞为正常细胞分裂时发生复制错误所产生，健康的人每天也会产生数千个，人人身体里都有癌细胞，但是并不是人人都得了癌症，为什么？因为这些癌细胞每天产生出来后就被人体内相应的免疫细胞“杀死”了。如T细胞中具有杀伤靶细胞的细胞毒性T细胞和能够杀伤癌细胞和病毒的自然杀伤细胞（natural killer cell，NK），它们都是癌细胞“杀手”。

而T细胞的表面有不同功能的受体，类似于“油门”和“刹车”，被称为“检查点阻断剂”的药物可以松开刹车踩油门，与癌细胞作战。而PD-1就是其中关键，PD-1的全名为识别程序性死亡细胞蛋白1，它作为一种细胞膜蛋白受体，正常情况下其功能是抑制T细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制。

那么为什么人依旧还是会得癌症呢？因为癌细胞会利用这一点，让这种“刹车”功能一直被开启，T细胞则会被一直被抑制。PD-1抗体的作用就在于可以阻断这一路径，让T细胞可以正常工作，杀伤癌细胞。

据了解，PD-1可以控制50%的皮肤癌病人的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人。其中PD-1治愈癌症中最有名的案例就是成功治愈美国前总统吉米·卡特。2015年8月20日，90岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己罹患黑色素瘤晚期，转移到脑中的4个瘤块约有2毫米大小，原本打算告别世界的卡特恰逢PD-1的诞生，在经过PD-1抗体的治疗下，三个月后黑色素瘤消失了，至今为止也没有任何复发的迹象。

不仅仅是皮肤癌和黑色素瘤，PD-1抗体具有广谱抗癌的作用，对胃癌、乳腺癌、血癌、膀胱癌、脑瘤、肠癌等癌症的临床疗效也早已进入了临床二期或三期的试验中。从2014年到2017年的三年间，通过临床试验证明PD-1成功拿下黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等9大癌症的FDA批准。

目前为止，已经有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，这其中包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。

目前我国已经批准Opdivo和Keytruda两款PD-1抗体在中国上市，我国癌症治疗也进入了免疫治疗时代。

在中国PD-1单抗研发早已“红海”

如果说PD-1抗体在中国的上市，意味着中国癌症患者也可以通过抗体药物进行癌症免疫治疗，获得更多的治愈和存活机会，那么中国药企开始大批投入PD-1单抗的研发就意味着中国癌症治疗从传统的化疗、靶向治疗进入免疫治疗的新时代。

目前国内已经有100多家企业投入PD-1单抗的研发。2018年4月发布的《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第二十八批）》的名单中，恒瑞医药的卡瑞丽珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗等三种国产PD-1抗体药物赫然在列。除了信达生物、君实生物、恒瑞医药之外，百济神州也申报了PD-1单抗的上市申请。

除了这四家公司之外，基石药业、康宁杰瑞、嘉和生物、誉衡药业、丽珠集团、科伦药业、百奥泰、复星医药旗下的复宏汉霖等在内的多家医药企业，在对PD-1抗体的研发方面都已进入不同阶段，分别已向监管部门提交临床或注册申请。

据资料了解，目前全球药品市场上共有160多种PD-1新药获得上市批准或正处于上市审批中，超过1500个PD-1抑制剂的临床试验项目同时开展。

据国家药品审批中心化药临床一部部长杨志敏此前介绍，截止2018年6月25日，我国共有193项PD-1试验在Clinical trials登记开展，研发热度全球范围内仅次于美国。2018年9月底，国家药监局完成了多个生物制剂的审批，包括信达生物的两个PD-1单抗申请，华兰生物的单抗申请，银河生物和恒瑞医药的CAR-T细胞治疗临床申请。

我国医药企业对于PD-1的“疯狂”研发不禁让行业专家担忧未来的市场不是“蓝海”而是“红海”，众多医药企业共同竞争研发之下，速度必然是最为重要的因素，反之，研发速度、进度较慢的企业和项目或将面临巨大的风险。

医疗从业者也对医疗企业扎堆研究PD-1的想象感到担忧。北京大学肿瘤医院副院长郭军教授此前在厦门召开的第二十一届全国临床肿瘤学大会上表示，目前国内有100多家药企扎堆免疫治疗药物PD-1抑制剂的研发，大量重复性的临床试验消耗了太多宝贵的科研资源，不仅搞科研的临床医生不够了，连入组试验的患者都不够用了！全国著名肺癌医生广东省人民医院吴一龙教授也表示担忧，“中国真的需要这么多PD-1抑制剂吗？”

国内药企扎堆研发，获得上市批准的目前却仅有4家，而国内目前已经有两款进口PD-1抗体上市。其中默沙东公司研发的PD-1药物帕博利珠（Pembrolizumab）单抗注射液“可瑞达”（Keytruda）在中国的售价仅为美国的54%、香港的68%，除此之外，默沙东还公布此款药物有患者援助计划，对于低收入患者，实施买三赠三的赠药政策，一年费用再降一半，而低保患者可免费使用24个月。

国家著名药企默沙东的PD-1单抗在中国的推广力度是前所未有的强大，在这些优惠政策之下，不用多少时间，默沙东就可以快速的抢占国内市场，而中国药企们，此时绝大多数还处于临床试验或是上市审批中，等真正通过上市审批后，国内的PD-1抗体市场早已“红海”，过度饱和的市场难以容纳下那些后入场者，尤其是后入场的上市公司们。

做空机构亦在虎视眈眈

或许受到最近大火的PD-1单抗的影响，CAR-T细胞治疗也受到重视，目前国内已经有30个左右CAR-T细胞治疗的临床试验申请，南京传奇第一个获批临床试验，随后复星医药旗下的复宏汉霖和上海优迪卡也相继获得临床试验审批。9月底，上市公司银河生物和恒瑞医药的CAR-T细胞治疗临床试验申请也已经完成审批。

和PD-1单抗可批量生产不同，CAR-T更具“个性化”，需要“独家定制”，需要将病人的细胞在工厂中进行单独加工后在回输到病人体内，这也要求了对病人细胞进行加工的工厂必须很近。区域化和生产数量的限制也让CAR-T的竞争比PD-1小许多。

新医药必然带来社会各界的瞩目，做空机构也在其中。

2018年9月27日，做空机构“阎火研究”发布做空报告称，金斯瑞附属公司南京传奇CAR-T细胞治疗临床数据造假，并称最终估值仅为3.29港元，报告发布当天中午，金斯瑞股价最低跌至8.6港币，最大跌幅超过40%。

次日，金斯瑞发表澄清公告，就南京传奇CAR-T细胞治疗产品研发、专利、临床等问题进行了一一回应，否认了“阎火研究”的所有指控。金斯瑞合作伙伴，世界知名医疗企业强生也发表声明，表示对南京传奇生物的数据和CAR-T（LCAR-B38M）产品进行了详细的审查，对研究性治疗的潜力持乐观态度，并期待LCAR-B38M的持续发展。

在金斯瑞的回应和强生的大力支持之下，9月28日，金斯瑞股价反弹回升了11.47%。国内的CAR-T细胞治疗还未上市之情就遭到做空机构的做空，难免让CAR-T细胞治疗蒙上一层阴影，也为其他正在研究CAR-T细胞治疗的其他医疗企业带来担忧，此次金斯瑞遭到做空绝对不是最后一个，另外投资人们也会因为这次做空而对免疫治疗心存疑虑，保持观望，这对医疗企业来说更是雪上加霜。

作者|Resin贴l

编辑|小鬼当家

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