暗战HPV疫苗，核心科技背后你不知道的“血战”

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掌握核心科技，平时说起来轻飘飘的一句话，然而，你却不知道其背后隐藏着多少淋漓的鲜血。在这场“血战”中，没有小清新的故事，每一个人都在为生命而战。

前不久，默沙东的九价HPV疫苗(宫颈癌疫苗)，终于在中国国产HPV疫苗即将完成审批之际，在海南博鳌完成了中国大陆第一针接种。

宫颈癌作为中国女性生殖系统发病率和死亡率第一位的恶性肿瘤，将得到最大限度的预防。导致每年10万人感染，3万人死亡的“恶魔”将被驱逐出中国。

然而，我们不知道的是，为了等待这一天的到来，付出了多少生命的代价。一场历经十余年，关乎所有国人健康和国家安全的“暗战”终于浮出水面。

掌握核心科技，平时说起来轻飘飘的一句话，然而，就在其背后却不知隐藏着多少淋漓的鲜血。在这场“血战”中，没有小清新的故事，因为每个中国人都在为生命而战。

暗战HPV，难以言说的“迟到”

宫颈癌是目前唯一一种病因明确的恶性肿瘤,也是人类通过注射疫苗可以有效预防的一种疾病。从2006年世界第一支二阶HPV疫苗在美国上市以来，全世界127个国家已经成功应用HPV疫苗，大幅降低了宫颈癌发生率。其中在英国和澳大利亚等多个国家甚至已经将HPV疫苗列入国家计划免疫的范畴。

然而，从2006年到2017年，整整十一年过去了，这款HPV疫苗才姗姗开到中国，通过了中国国家临床试验和药品审查。有人说，这是因为中国并不承认美国食品药品管理局（FDA）的结果，需要进行重新的临床试验。

但是，相比于二阶HPV疫苗的十一年审批路程，其升级版的九阶HPV疫苗的实验和审批，中国却仅仅用了2年。

面对不成比例的数字，这背后其实隐藏着一场不为人知的“科技暗战”。

时光回到2007年，作为最先研制成功二阶HPV疫苗的葛兰素史克公司就已经计划将这款药品推向中国大陆市场。

然而，作为一款新药的垄断企业，葛兰素史克公司显然并不是什么慈善家。在欧美国家仅售一百多美元的HPV疫苗。在中国却要卖到大约5000元左右，即使在香港地区，HPV疫苗三联针的价格也大约在3000港币。

高企的HPV疫苗价格不仅令普通公众望尘莫及。

中国疾控中心免疫规划中心的相关人员表示，疫苗，作为一项免疫预防措施，只有达到一定免疫基数，才能起到应有效果。也就是，大量适合人群都注射疫苗后，才能阻断某种病毒的广泛传播。

 ▲HPV病毒的分子模型

如果仅仅只有少量人员注射获得免疫，只是暂时保住了部分人的安全，但是并不能阻断病毒的传播，相反，反而刺激了病毒的变异，到时不仅注射疫苗的人得不到应有的保护，而且没有注射疫苗的人将受到更大的伤害。

到时候，我们只能依靠疫苗的不断升级和进口，成为西方制药公司的钱袋子，更可怕的是，我们将有可能陷入无药可医的境地。我们熟知的天花病毒就是一个很好的例子，由于中国实施了普遍免疫，天花早已在中国绝迹。但是在美国，由于免疫不充分，反而激发出“超级天花病毒”的变异。这导致原有疫苗，基本失效。人类健康再次受到威胁。

因此，对于疫苗的应用和研制，各个国家都慎之又慎。目前，俄罗斯、法国、德国等国家也都对新药的上市采取了极为严格的限制和审查。

对于HPV这种新型疫苗，是否注射HPV疫苗，对于个人是生命安全问题。但是，对于HPV这种传播较广的病毒，如果不能做到普遍免疫的情况下，就贸然引进，那么对于国家将是全体国民的安全问题。

从这次中美贸易战来看，美国有可能对中国进口芯片实施制裁甚至添加后门，如果这是疫苗呢？后果不堪设想。

为此，事实上从2007年，中国也开始了自己的HPV疫苗研制。在中国没有掌握HPV疫苗技术的情况下，中国只能推迟“HPV”疫苗的上市。

从一千到三元 每个人都在为生命而战

古语云：授之以鱼，不如授之以渔。

“现在的HPV疫苗，将和当年乙肝疫苗进入中国时的情况基本上如出一辙。”

中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林表示，我们要的不仅是一种疫苗，而是依托新型基因重组疫苗的研究方法。有了方法、有了产业，将有更多廉价、高效的疫苗被研制、生产出来，从而为更多的人带来福音。

还记得，上世纪80年代初，中国的乙肝疫情泛滥。当时全国约有1.2亿人感染乙肝病毒，200万的新生儿通过母婴传播被传染。中国成为名副其实的“乙肝大国”，人们谈“乙肝”色变。

当时，尽管中国1975年就在血源性乙肝疫苗（通过人类血液）的研制上取得了初步成功，但是，在安全性、致敏性方面一直没有有效突破，始终无法进行大规模生产。

就在这时，1986年，美国默克公司通过酵母细胞的基因重组，研制成功人类第一支重组rDNA乙肝疫苗，并在美国上市。这种疫苗的不仅适合工业化大规模生产，而且安全性大大优于血源性乙肝疫苗。

然而，几乎与现在的HPV疫苗一样，当时中国要想从外国制药企业进口这种新疫苗的价格高的惊人。在美国，当时乙肝疫苗三联针仅售约100美元，而在中国的售价则高达近1千元人民币。要知道，当时中国普通城市职工的人均月收入只有不足100元。

中国当时一度派出代表团，希望能从默克公司引进疫苗生产技术合成套生产线，但是遭到了对方拒绝。

为了遏制乙肝的传播，中国不得已重启血源性乙肝疫苗的研制。没有安全性验证的设备，缺少实验用的大猩猩。当时的实验负责人陶其敏，后来的北大人民医院肝病研究所首任所长，就往自己的身上注射疫苗，以验证疫苗的疗效与安全性。

 ▲被誉为中国乙肝疫苗之母的陶其敏

每一次实验都是与死神擦肩而过。就这样，中国的整个技术团队攻克了国际血源性疫苗的安全性的技术难关，并于1988年国产疫苗开始批量生产。中国国产乙肝疫苗的投产一下将疫苗价格从1000元拉低到了100元/三支的水平。

我们现在从网络上一搜，就可以看到默克仅以700万美元的价格向中国，所谓的“捐赠”乙肝疫苗技术的煽情故事。

其实，如果没有当时1988年中国国产乙肝疫苗的量产，外国制药企业哪里来的良心发现？！如果任凭中国血源性乙肝疫苗的进入市场，美国以酵母为基础生产重组rDNA乙肝疫苗就将失去中国市场。与其彻底失去中国市场，不如在最后再赚上一笔。

最开始，默克公司只同意700万美元转让全套疫苗生产线，而不同意共享技术专利。

然而，中方给出的答复却是：如果不转让技术，生产线卖1分钱，中国也不要。

最终，迫于中方的压力，默克公司终于同意了以700万美元的价格与中方共享技术专利。但是，为了面子，默克公司提出必须是以基于人道主义国际合作的名义，将技术“捐赠”给中国。

从此，中国不仅拥有了血源性疫苗的研发能力，也逐步吃透了默克公司的rDNA乙肝疫苗生产技术。

从上世纪90年代开始，中国的乙肝疫苗产业逐步成熟，成本更是直线下降。这才使得，1992年国家有能力将乙肝疫苗纳入国家计划免疫体系。2002年，乙肝疫苗最终成为计划免疫项目。批量化的生产将乙肝疫苗的价格从100元一直降低到目前的政府招标价只有3元左右（10微克装）。

从2004年起，96%的新生儿在出生后头一天内都能获得乙肝疫苗的接种。中国的乙肝疫苗接种率实现了90%以上的安全免疫保护状态。

与此同时，基于血源性疫苗生产技术和rDNA乙肝疫苗生产技术，这两个平台，中国还先后研发、生产出麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百日咳-白喉-破伤风疫苗（百白破疫苗）等多种疫苗。

 ▲有孩子的家长，一定要记住这张表

正是当年的忍耐与奋斗，成就中国疫苗产业的成熟发展，正是这套产业体系的搭建，使得中国政府能为每年2000万的新生儿实施完全免费的计划免疫。并拥有在“非典”“禽流感”爆发的情况下，迅速对病毒进行分析，提出应对措施的能力。

一个国家产业的发展，才是这个国家给予自己国民最根本的保护。

尽管从1986年美国第一支乙肝疫苗的上市，到1992年国产疫苗最终进入计划免疫，中国人等了6年，有几千万人因此感染了乙肝病毒，有几百万人因此丧命。但是，为了子孙万代，为了整个国家的安全。这就是一场没有硝烟的“战争”，每个中国人都在为生命而战。

面壁十年图破壁 一切等待都是值得的

然而，相比于当年的乙肝疫苗，此次“暗战”HPV疫苗则打得更为艰苦。相比于上世纪八九十年代，中国尚且没有相应的知识产权保护条款，欧美制药企业也没有对中国技术转让进行严密防范而言，目前的中国制药领域要真正掌握核心技术，实现产业突破可谓是难上加难。

这就意味着，中国必须抓住一些机会，另辟蹊径突破西方的技术垄断，形成自己的技术研发平台和知识产权体系。此次，HPV疫苗正是如此，中国要的不仅仅一款疫苗，而是整个疫苗研发方法和知识产权的突破。

目前，世界上的主流疫苗技术主要是通过动物细胞和酵母细胞的基因重组来研发各种新型疫苗。此次无论是默沙东还是葛兰素史克公司的进口HPV疫苗也不例外。

然而，无论是动物细胞还是酵母细胞的基因重组技术，在这些技术路径上，外国制药企业已经研发了多年，并且设置了一项有一项的知识产权壁垒，许多技术工艺、专属蛋白质序列都被外国厂商申请了专利。如果，中国继续沿着欧美制药企业的技术路线亦步亦趋的跟随，那么就意味着我们的产品必然遭受来自外国制药企业的阻击。

就像我们目前的手机产业一样，高昂的专利使用费，不仅将榨干中国产业几乎所有的利润，更意味着将自己产业的命脉拱手送人。

为此，中国在新的疫苗和其他生物制药领域，开始另辟蹊径，尝试开发以大肠杆菌为载体的基因重组技术。

于是，从2002年起，在厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任夏宁邵教授的带领下，中国开始了攻克“大肠杆菌基因重组疫苗”技术平台的研发。一旦技术平台搭建成功，中国疫苗产业乃至整个生物制药产业都将得到巨大的提升。

 ▲厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任夏宁邵教授

就像当年引进默克的乙肝疫苗技术一样，依托大肠杆菌基因重组的技术路线，中国不仅将研发出HPV疫苗，各种各样的疫苗和新型药品将被研制出来。到时将不仅能够满足国内需要，还将突破西方的技术围剿，进军海外市场。

然而，攀登世界产业技术高峰，就像攀登山。自古华山一条路，人家从捷径登山，你却要走一条新路，就意味着付出更多的艰辛，甚至血的代价。

当时“大肠杆菌基因重组技术”普遍被欧美企业认为是一条无法大规模制造基因工程疫苗的“歧路”。

我们熟知的重庆啤酒投资、研发新型乙肝疫苗，最终折戟沉沙的故事，一方面是因为资本的炒作，另一方面也正是因为利用大肠杆菌基因重组的技术路线难度太大，最终不得不宣告失败。

从HPV疫苗来看，尽管以大肠杆菌为载体的基因重组技术具有相对技术壁垒少，产品毒副作用小、价格便宜等优点。但是，大肠杆菌基因重组的技术路线，却存在参考资料少、技术不成熟，中间产物不稳定、有效产物产量低、提纯工艺难度大等等问题。

然而，面对外国制药企业的技术围堵，面对国内市场被逐步侵蚀，面对整个国民的健康保障。中国必须突破这个瓶颈。

于是，夏宁邵顶住了来自当时各方面的压力和来自媒体的质疑，放弃国外制药企业的高薪聘请，放弃了学术上的晋升机会，在实验室和生产线一干就是十年。期间，夏宁邵曾经一度成为方舟子所谓学术打假的对象。

但是，夏宁邵和他的团队坚持了下来，终于通过不断的基因优化和筛选，改善了大肠杆菌在抗原可溶性方面的性能。

在“大肠杆菌基因重组疫苗”技术平台的基础上，2009年研发成功戊肝疫苗，2012年在国内正式上市。2013年研发成功HPV疫苗，今年年底国产HPV疫苗即将通过最终的临床实验和上市审批。

国产HPV疫苗一旦上市，势必将打破国外制药企业的垄断。目前，刚刚上市的默沙东的九阶HPV疫苗售价达到了5800元，葛兰素史克的四阶疫苗也要买到3000元。而国产疫苗一旦上市，整个价格将被降到1000元左右，基本与海外售价持平。

并且随着规模化的生产，HPV疫苗的价格也将逐步降低。就像乙肝疫苗一样，将逐步纳入国家免疫计划。随着免疫覆盖率的提升，中国不仅不会掉进“免疫陷阱”，每年10万人感染，3万人死亡的“HPV恶魔”将被驱逐出中国。

一切等待和牺牲都是值得的。

在此，谨向在HPV疫苗“暗战”中所有的工作人员和患者致敬！因为每个中国人都在为生命而战。

作者|于小龙贴

编辑|小鬼当家

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