管理双标，让濒危物种替代药研发一场空欢喜？｜ 绿会BASE专家意见
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虎豹骨、熊胆、麝香、牛黄是我国名贵动物药材，除牛黄外，其余来源于珍稀野生动物。因为取药方式残忍，威胁野生动物生存，一直备受诟病，同时客观上也制约了中药产业发展。尽管公众一直呼吁它们退出市场，但是因为销售濒危动物制品的利益太大，三十年来，濒危动物药材贸易不减反增，替代品上市却遥遥无期。
2019年10月，《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》（简称《意见》）出台。《意见》表明：加强珍稀濒危野生药用动植物保护，支持珍稀濒危中药材替代品的研究和开发利用。（第三章第七条）。公众振奋，欢呼活熊取胆，活麝取香的时代终于要终结了。
可实际上，这是场空欢喜。国家林草局和国家药监局这两个濒危药材的上游和下游监管部门，在随后做出的不同反应，事实上将珍稀濒危动物替代品问世的希望打入深渊。
2019年12月，国家林草局发布公告（2019年第21号），修改了2003年的通知《国家林业局关于进一步加强麝类资源保护管理工作的通知》：要求“禁止将天然麝香用于除药用以外的其他商品的生产”；将“因生产重要药品需要利用库存或人工繁育来源的天然麝香的，必须由生产企业提出申请……并附国家药品生产主管部门审核意见”中的“需要药监局审核”这一前提删除。这意味在涉及濒危物种中药生产方面，取消了对天然麝香或人工麝香用于制药的一道限制、一个约束，间接便利或加大了使用天然麝香或人工麝香制药药企的需求[1]。
其后，2020年1月，国家市监局出台了《药品注册管理办法》，在中药分类删掉了“仿制药”这个类别，珍稀濒危物种药品替代品的申请从“仿制药”变成了第四类“同名同方药”。药品研发和制造企业都明白：若按照仿制药申请，主要是验证与被仿制药的药效一致性，可减免相当非临床和临床的试验材料，远不同于“同名同方药”的监管要求。显然，这一改变非但没有支持替代品，而是增加了它的上市难度。
2021年2月，国务院发布《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》[2]：推荐符合条件的中药新药进入快速审评审批通道的有效机制。（二（四））
研究依法依规实施豁免非临床安全性研究及部分临床试验的管理机制。（二（五））
对此，国家发改委社会发展司负责人随即表态：要免除中药注册的非临床试验。[3]
同月，国家药监局出台《已上市中药变更事项及申报资料要求》（三（三））：替代或减去国家药品标准或药品注册标准处方中毒性药味或处于濒危状态药味，仅指申请人自行要求进行替代或减去药味的情形;替代或减去处方中处于濒危状态的药味者，应提供中药资源评估报告以及相关的证明性文件等；
国家药监局这一规定，设置了条件：替代品（药品）必须要药企自己申请，林草局要同意（出证明文件）。实际上，替代品（药品）发展壮大后，取代的必将是林草部门监管的以濒危动植物为原料的中药产业，未来是必然会触动它们的利益的，不可能取得林草部门的支持。
2023年2月，国家药监局出台了《中药注册管理专门规定》（以下简称《2023规定》），给中药注册打开了大门，却依然给替代品（药品）的脖子收紧了绳索（见附录一）——
如：鼓励创新药，在注册成功前，就给患者使用，尤其推动医疗机构自制中药新药，免除非临床和临床试验，或者仅需I期临床（第21,23,24,26,48条）；大力发展中药饮片，由其组成的中药复方制剂，只需要用啮齿类做简单的非临床安全试验（第22条）；这等于鼓励医疗机构用“经验方”、“经典名方”在不做非临床试验的有效性，安全性的前提下，直接给患者使用药物，再用获得的“临床经验，人用经验，真实世界数据”来免除临床试验直接上市。而“临床经验方，人用经验，真实世界数据以及其他的定语”没有确定的衡量标准，药监局有极大的自由裁量权。似乎只要符合药监局的意志，任何中药新药，都可以通过医药自制的途径变相上市，非临床和临床试验的注册要求，对中药如若无物。
反之，替代品（药品）却受到天差地别的待遇，变成唯二需要完成全部非临床和临床三期的药物，甚至被要求变更药品通用名称，（不使用“熊胆、麝香”等名称）（第65条）；另一类则是处方提取物，由外购变更为自行提取的，要求“申请人应当提供相应研究资料，包括但不限于自行研究获得的该提取物及该中药复方制剂的药学研究资料，提取物的非临床有效性和安全性对比研究资料，以及该中药复方制剂III期临床试验的对比研究资料”（第66条）。
很显然，国家药监局忠实执行了2021年国务院的《措施》，强化人用经验，支持中药快速上市，但违背了2019年中央和国务院的《意见》对濒危替代品的意见：加强珍稀濒危野生药用动植物保护，支持珍稀濒危中药材替代品的研究和开发利用。
这令人吃惊的双重标准，药监局恐怕很难自圆其说：
都是新药，替代品（药品）就不能使用人用经验减免非临床和临床试验吗？何况还有大量服用中药饮片、医疗机构自制制剂后，出现不良反应甚至死亡的案例，难道对这些新药的有效性安全性，就能罔顾了吗？[4]
如此双标管理的背后，真正的原因恐怕是中药材是动植物药，降低中药新药的注册标准，有利于动植物药材的销售，极大增加熊场、麝场、蛇场股东及其他植物药材种植商的销售，而濒危动植物药材归国家林草局和农业部管理；而替代品，要么原料是鸡鹅胆等家禽副产品，要么是化工药，动了濒危动植物药材的奶酪。
处方中的提取物从外购变更为自行提取的，和替代品（药品）同为难兄难弟，极大增加了注册难度，这让药企摆脱现在的供应商几无可能，只能仍由其提价宰割，这更可用看出国家药监局的《2023规定》完全是在维护中药材供应的现有格局。
我国最大的天然麝香供应商，是四川逢春制药。法人是自然人黎勇，在四川、陕西和甘肃分别建有十七个林麝、马麝繁育基地，拥有数万头麝。我国天然麝香的规模，仅片仔癀公司一家，一年天然麝香成本是4个多亿。国家林草局批准使用天然麝香的企业和药品，从2005年的五家4个产品[5] 扩大到2021年的十七家28个品种，[6]，意味着卖的麝香增加了几十倍。
2019年，四川逢春和成都中医药大学签约，[7] 联合开发天然麝香饮片、医院制剂和新药。这些正是取消了非临床和临床上市要求的药品，所以四川逢春这样的麝业巨头，才是这些中药快速上市政策的受益者。
以熊胆为主要原料的上海凯宝，每年的原材料成本是2个多亿。同仁堂、云南白药、广誉远多家药企，都获批使用天然麝香、熊胆，全国濒危动物药材的规模至少在几十亿以上，并且还正在扩大之中。
从2019年-2023年，四川逢春不停地扩张，在四川和甘肃的麝类栖息地建立林麝马麝繁育基地，存栏量分别为1万头、5千头。这些新增的麝从哪里来呢？
据统计，我国圈养麝的数量已增加至5万头，而野外林麝数量80年代有60万头，每五年下降一半[8]，2020年仅剩3.2万头，马麝的数量1987年青海就有18万头，下降到2012年全国仅剩2.8万头[9]，目前的数量未知。根据《中国生物多样性红色名录-脊椎动物》2020，林麝和马麝被列为极危物种，种群数量急剧下降，在一些栖息地灭绝，而猎捕是麝类最大的威胁因素。[10] 这也是2019年中央国务院《意见》出台的背景：加强珍稀濒危野生药用动植物保护，支持珍稀濒危中药材替代品的研究和开发利用。
林麝和马麝都是极危等级
马麝和林麝的种群趋势都在下降，主要威胁都是狩猎
马麝和林麝都因为麝香被猎杀，在很多栖息地灭绝，栖息地范围在缩小
林麝
活熊取胆的黑熊
无论猎捕麝作为种源，还是买卖麝香，都需要相关林业部门的审批，麝业的大举扩张，替代品（药品）上市层层设限的背后，是国家林草局和国家药监局扩大野生动物贸易的坚强意志？只是这个意志和中央保护野生动物，保护生物多样性的意志相悖。
我们想知道：这么多年，相关管理部门批准麝场从野外猎捕了多少只麝？为给麝场供应货源，推动了多少非法猎捕？
因此，呼吁相关林业部门公开过去十年对麝、熊、穿山甲等濒危动物药材的狩猎审批。而国家药监局，作为濒危药材购买方的监管者，从此前政策颁布的延续性来看，接下来的2024年，会再一次去阻击国家决策者保护野生动物的努力、反而让濒危动物贸易的利益急剧放大吗？
每一个关注野生动物保护、保护生态健康的人，都在等待这个答案，等待靴子落地。
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附录一：以下条款皆为国家药监局颁布的《中药注册管理专门规定》2023
创新药，在注册成功前，给患者使用，尤其是医疗机构自制中药新药，免除非临床和临床试验，或者仅需I期临床
第二十一条 中药创新药处方来源于古代经典名方或者中医临床经验方，如处方组成、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致，采用与临床使用药物基本一致的传统工艺，且可通过人用经验初步确定功能主治、适用人群、给药方案和临床获益等的，可不开展非临床有效性研究。
第二十三条 来源于临床实践的中药新药，人用经验能在临床定位、适用人群筛选、疗程探索、剂量探索等方面提供研究、支持证据的，可不开展II期临床试验。
第二十四条 已有人用经验中药的临床研发，在处方、生产工艺固定的基础上，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的临床研究形成的真实世界证据科学充分的，申请人就真实世界研究方案与国家药品审评机构沟通并达成一致后，可申请将真实世界证据作为支持产品上市的依据之一。（不需要临床？）
第二十六条 来源于医疗机构制剂的中药新药，如处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致，且可通过人用经验初步确定功能主治、适用人群、给药方案和临床获益等的，可不开展非临床有效性研究。如处方组成、提取工艺、剂型、直接接触药品的包装等与该医疗机构中药制剂一致的，在提供该医疗机构中药制剂的药学研究资料基础上，可不提供剂型选择、工艺路线筛选、直接接触药品的包装材料研究等研究资料。
第四十八条 古代经典名方中药复方制剂处方中不含配伍禁忌或者药品标准中标有剧毒、大毒及经现代毒理学证明有毒性的药味，均应当采用传统工艺制备，采用传统给药途径，功能主治以中医术语表述。该类中药复方制剂的研制不需要开展非临床有效性研究和临床试验。药品批准文号给予专门格式。
中药饮片组成的中药复方制剂，只需要用啮齿类做简单的非临床安全试验
第二十二条 由中药饮片组成的中药复方制剂一般提供啮齿类动物单次给药毒性试验和重复给药毒性试验资料，必要时提供其他毒理学试验资料。
如中药复方制剂的处方组成中的中药饮片均具有国家药品标准或者具有药品注册标准，处方不含毒性药味或者不含有经现代毒理学证明有毒性、易导致严重不良反应的中药饮片，采用传统工艺，不用于孕妇、儿童等特殊人群，且单次给药毒性试验和一种动物的重复给药毒性试验未发现明显毒性的，一般不需提供另一种动物的重复给药毒性试验，以及安全药理学、遗传毒性、致癌性、生殖毒性等试验资料。
本规定所称毒性药味，是指《医疗用毒性药品管理办法》中收载的毒性中药品种。
替代品和提取物由外国变更为自行提取的，必须完成非临床和全部三期临床试验，替代品需要改药名：
六十五条 替代或者减去国家药品标准处方中的毒性药味或者处于濒危状态的药味，应当基于处方中药味组成及其功效，按照相关技术要求开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或者非临床安全性的对比研究。替代或者减去处方中已明确毒性药味的，可与安慰剂对照开展III期临床试验。
替代或者减去处方中处于濒危状态药味的，至少开展III期临床试验的比较研究。必要时，需同时变更药品通用名称。
第六十六条 中药复方制剂处方中所含按照新药批准的提取物由外购变更为自行提取的，申请人应当提供相应研究资料，包括但不限于自行研究获得的该提取物及该中药复方制剂的药学研究资料，提取物的非临床有效性和安全性对比研究资料，以及该中药复方制剂III期临床试验的对比研究资料。该提取物的质量标准应当附设于制剂标准后。
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文 | 小夏
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