药融会|黑科技企业深圳晶泰马健：晶型预测，以计算驱动创新的药物研发
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各位药粉：
大家好！
每周晚8:30 药融圈的药化创业者群、销售采购群和工艺放大群都会邀请不同创新创业者或者技术大牛举行线上专享会，通过不同领域不同方向不同职能的人才分享给人以深刻的思想启迪，从而达到改变企业负责人经营思维的目的。思路决定出路，一个企业的发展战略布局，企业负责人的思维起到了关键性作用！
药融圈第119场专享会嘉宾：晶泰科技创始人 马健
晶泰科技(XtalPi)是一家世界领先的以计算驱动创新的药物研发科技公司，基于最前沿的计算物理、量子化学、分子动力学、人工智能与云计算等技术，为全球创新药企提供快速、精确的智能化药物研发科技，从而显著提高药物发现与发展关键环节的效率与成功率，降低研发成本，最终为患者带来更多优质高效的药物。晶泰科技目前已与多家世界顶级药企与科研机构建立深度合作，其药物固相筛选与设计平台是行业最先进的解决方案。
晶泰科技——马健晶体预测技术
今晚我主要和大家进行一场关于晶型预测的分享，在进入今晚的专题分享之前，我想先对华东理工的任国宾老师和苏州晶云的陈敏华陈总表示感谢。在2014年8月刚回国时，他们在学术和商业上都给予我们团队莫大的支持。
2014年开始创业，在年底的时候拿到了人人网的天使融资，上图是我们公司的发展历程 。后面的融资过程也相对来说比较顺利，15年的我们拿到腾讯的A轮投资，17年拿到红杉和谷歌的投资。经过两年多的研发，在16年底通过了辉瑞的技术评估，这也是我们的第一家客户。2017年5月份正式开始为美国提供晶型预测的技术服务，到目前为止已经完成了十二个早期药物分子的晶体预测。近期会联合发表几篇文章首次对外公布相关的技术和结果。其他一些海外大型药企也开始接触，一般都会先进行一个技术上的盲测。目前为止所有的案例都是圆满成功的。同时我们今年也会签了一个新的项目，将开发一个早期药物设计的基础计算平台。
药物研发确实非常的漫长，高风险高投入。从上图的流程来说，晶型的筛选和研究是承上启下的，是制剂开发的一个核心内容。不管做创新药还是仿制药固态制剂绝大部分的都要做好晶型的研究。那么晶泰科技的预测技术就可以在这个环节扮演很重要的角色。我们的核心技术支撑包括在量子化学计算、物理、人工智能全局化算法以及为整个平台做支撑的一个大规模的高性能云计算。今年6月29日亚马逊中国的上海峰会上，我们将会做大会的主题分享，为大家介绍如何用云计算这样新的技术进行药物相关的研究开发。
晶型研究
为什么要做晶型研究呢？这个问题的根源在于小分子存在多晶型现象。这是一个药物分子，它可以存在若干种物理性质不太一样的晶体。正是因为它的多样性我们要进行筛选，那么选出性质优异的那个晶体，需要稳定性好，速率溶解度要合理。同时我们也想筛出尽可能多的晶体来保证最后进行专利的一个覆盖。所以归纳起来晶型研究首先就是一个药品的质量，另一个就是非常重要的专利问题。
多晶型现象对于药品的质量以及药物专利都有很大的影响。那么我们先从质量开始谈起。在这方面来讲，最著名的案例就是1998年雅培的案例，当时这个药物是在上市，不久之后发生了转晶，把它转成了一个溶解度非常差但也很稳定的晶体。问题是在于研究之前并没有被发现问题，最后造成被迫被召回，对企业来说是灾难性的事情。
北京双鹭的晶型专利是在09年授权的，也是成功的规避了原研的晶型专利，现在已经领跑整个仿制药的开发。在国内不管是做新药开发还是仿制药研究，或者是做质量的控制。从专利策略的角度去讲我们都需要对晶型进行不同程度和不同侧重的研究。
晶体溶解度
晶型和药效之间的关系主要是通过溶解度溶出速率来建立。虽然通常都说晶型是不同的，但是他们之间的溶解度相差可能不到百分之十。当然也有一些比较特殊的案例，不同的晶体溶解度差别会非常的大，几倍十几倍都有。比如无定形和纯净的这种晶型，他的融出的速率也是差别很大的。那么对于某一些适应症的这种药品开发来讲，需要格外的注意溶出速率的控制。
接下来我们过渡到晶型预测这部分内容，我认为晶型的预测，广义上说应该包含两部分：一部分是热力学性质的预测，一部分的是跟动力学相关。所谓热力学就是你给我一个分子，那么我可以告诉你，它能够在热力学上稳定存在的经济结构有多少种。我认为在目前的技术上讲是比较成熟的，比如对无水无盐我们做过的案例都是没问题的。那么溶剂合物包括水合物半水合物还有其他的溶剂合物都在也是可以做到的。盐会稍微的复杂一点，因为涉及到一些离子的相互作用，处理起来会困难一些，但是也是可以做得到的。另外一个的跟动力学相关的，预测的晶体在实验室怎么样才能把它做出来，涉及到的难度比较大。应该来说目前包括整个学术界，也没有一个非常统一的模型能够做到这一点。所以可以说预测稳定晶型是技术上相对成熟，现在应该已经走到工业化的阶段，但是预测实验方法目前来讲还处在早期的研究阶段。
想告诉大家越相对简单抽象的模型，它衍生出来的一个复杂行为，有的时候是非常难以预测的。就比如说世界杯，我们预测胜负平的结果可能相对还容易一些。但是想预测在第几分钟谁可以进球，谁先谁后这个难度就大更多了，晶型的预测也是一个非常困难的问题，在过去困扰着学术界非常长的时间。我们知道保罗在2006年世界杯上预测球赛的水平很高，所以大家说能不能在进行预测方面有一个保罗能够做的这么好。然后上图就是一个晶型专家，做的章鱼保罗图。
上图是关于晶型预测的一个主要作用，从服务客户这个情况来看，大家最关注的还是稳定性方面的预测。主要是在企业早期药物研发阶段的话。这个药物分子可能也做了一些结晶的实验，但是它的量比较小，其实是想说明是否已经得到稳定的晶体或者说这个药物分子体系里头是否还存在一个非常稳定，但是还没有被发现的晶体。这个对于往下游去推进在决策速度上是有非常大的帮助的。这也是为什么我们到目前为止已经做的十几个案例，还有其他要求的若干个案例都是这样的一个效果。
目前晶泰的主要客户还是相对比较大型的一些海外药企，做一个技术的相对成熟度也需要看它的一个应用场景。比如说对于早期药物研发来讲的话，分配小分子的一个管线，需要你做大量的常规性晶型筛选。为了加速整个研发的流程，需要有一些额外的信息介入。而晶型预测是之前的一些手段所无法做到的，来提供预测这样的信息。
以上2张图片涉及到晶型原理的相关技术内容，所谓晶型的热力学稳定性的预测就是最右上方这个数学公式。下图则是我们的一个流程示意图，涵盖了几个不同的计算内容。
案例展示
首先大家看到的是典型的精心预测的最后一个。横坐标是密度，纵坐标是相对的晶格能。第一张图上大家可以看到有很多打了圈圈的地方，这是辉瑞内部的晶体的数据。当时这个结果非常漂亮，内部所有的晶体全部在预测的结果范围内。第二张图上白色的是实验的结果，红色的话是理论预测的晶体结构，这是进行计算得到的。我们可以看到小峰的位置符合的非常好，而且这个很有意思的是计算在先实验在后。晶型预测是在发展阶段的，不同场景看待它的角度是不一样的。但是在我们目前服务的客户，比较关心的是一些已经进行中实验的能不能告诉他们捷径的行为是什么样的。大概会有多少种可能的稳定晶体，然后在实验上是否已经发现了那个最稳定的。如果有更稳定的大概会长成什么样子等等都是他们非常关注的信息。因为这些对于他们去做一些内部的决策会有很大的帮助。
我们今年给德国的一家企业做盲测的时候就遇到类似的案例。这其实是内部再演的一个分子，有两个晶体，一个是粉末没有单晶，另一个有单晶但是量非常少。所以比较犹豫到底是用这个粉末还是用这个单晶继续往下推进。因为单晶的量非常少，所以也不太好做稳定性的判断。当时盲测的例子只是想看我们预测的结果会是什么样子，结果预测把这几个晶体全部发现了，而且那个单晶的在预测里头是能量最低的。当时他们就这个稳定性的相对能量计算准确度，我们来回讨论了好几次。他们一直不是很放心，后来我们就投入更多的计算，包括把自由能修正有些温度结果也放进来，目前至少从理论计算的层面上来看单晶还是最稳定的。
上图是阿昔替尼，我们都很熟悉其实它多晶型的行为是挺复杂的，那么无水无盐的晶体的话之前在学术界大家一直把它当成测试，谁的技术可能预测程度更好。右下方的这个图是来自英国的某个研究组自2015年的时候的一篇文献。他们做了一个总结就是其中有四个晶体是预测当中可以发现的了的。
如果看未来三到五年的话，我觉得最有挑战的依然是动力学行为的预测。另外的话，就是我们如何把晶型的热力学稳定性，晶体的预测技术做的更加的成熟，更加的自动化。未来的话把成本降低可以给更多的客户和研究进行这方面的服务。
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