“药神”没有说的仿制药故事： 中国与印度制药行业的过去与现在
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“药神”没有说的仿制药故事：
中国与印度制药行业的过去与现在
序
最近，《我不是药神》的热映引起了观众与舆论对印度药品代购的广泛关注。这些因国内药价与印度药价差距悬殊引发的社会现象背后，反映出的是中国仿制药（*注1）产业的相对落后而印度在国际仿制药领域具备较强竞争力的行业现状。印度作为大家印象中脏乱差的典型，在仿制药领域的发展却已大幅领先于中国。
*注1 仿制药：是指与原研药在剂量、安全性、效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。
仿制药产业按上下游细分，最大的两块业务分别为制剂（*注2）和原料药（有效成分）。
*注2 制剂：是指为满足疾病诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，常用的有片剂、丸剂、散剂、注射剂、酊剂、溶液剂、浸膏剂、软膏剂等。
中国原料药产业的实力不输印度很多。2016年，我国已是国际第二大原料药生产国和第一大原料药出口国，原料药的出口份额占到世界原料药贸易份额的近20%；另据美国Transparent医药网站报道，2016年全球原料药市场排名前十位的制药公司，我国药企占据6席（如图一）。
图一
反观在仿制药制剂领域，中国却已被印度远远甩在身后。尽管近几年中国仿制药产业在新政激励下呈现出明显提升，现存差距仍然巨大。2017年中国药企在美国FDA共获得ANDA文号38个，比2016年多16个；而印度药企2017年拿到ANDA文号的数量高达314个，占同年FDA批准的847个文号的37%，在数量上是中国药企同期ANDA获得数量的8倍有余。两国差距可见一斑。
中国的制剂水平是如何被印度拉开距离的呢？让我们一同从中印两国制药产业的发展简史中寻找一些答案。
中国艰难曲折的发展史
“世事皆因果”，中国制剂产业的落后，很大程度上源于中国制药产业曲折的发展历程。
中华人民共和国成立初期，国内百废待兴，化学工业基础薄弱，化学原料品种也较少。此时的制药业主要是以进口原料药简单加工成制剂为主，企业厂房设备简陋，产品品种少，产量少。处于缺医少药状态下的中国，吃尽了无力生产原料药的苦。于是中国的第一个五年计划（1953—1957年）便在纲要中规定，制药工业以发展原料药为重点的核心思想。在党和领导人及广大人民群众的努力下，我国稳步实现了抗生素、维生素、避孕药、心血管用药等产业从无到有的发展。
改革开放前，中国的制药产业虽然缺乏有效法律法规的监管，但在计划经济体制下医药制造业中只有全民所有制企业参与，研制单位都是国有科研院所，制药产业总体较为有序。而这一定程度的有序，很快随着改革开放被打破。
1978年，改革开放的大幕拉开，大量的集体企业涌现出来。由于缺乏完善的药物质量标准和审批制度，此时的“制剂”往往只是将原料药扎片、灌胶囊等简单的操作。这样的“制剂”业务投资小、技术含量低，于是很多的市、县、区政府都相继开办了药品生产企业，甚至很多地方军队系统也参与了进来。集体企业在厂房建设上，多数属于类似于手工作坊式的厂房，技术人员也远远落后于全民所有制企业。
因集体企业条件有限，原料药的生产都集中在全民所有制企业手里。既然集体企业没有条件生产原料药，那就只能买。全民所有制的大企业生产的原料药都优先按照计划供应，集体企业只能争夺大企业计划外剩余有限的原料。这造成在这段原料药供应远不能满足需求的时期，集体企业挖空心思地以走后门、找关系、权钱交易等灰色方式争取原料药。
1985年前，地方卫生厅有审批药品文号的权限。地方保护主义与利益输送、药品标准缺失、审批制度的缺失等因素综合在一起，使得药品文号极易获得。企业在这个时期，经常只需要一个月左右时间，花费几百元即可获得仿制药文号。这样的“制剂”业务已经几乎无技术、无门槛可言。
在这种背景下发展起来的中国制药行业，原料药开始成为产业的核心，而“制剂”却成了不被人重视的低技术行业组成。虽然时代在发展，医药监管体系也在逐步建立，轻制剂、重原料药的局面很长时间没有得到根本改变。
1985年7月1日《中华人民共和国药品管理法》正式执行，卫生部明令将新药的审批权全部收回。由于当时没有行政许可法，而且卫生部只是口头通知收回审批权，没有明确下公文来确定此事。因此虽然卫生部屡次通知，各省还是批个不停。这种状况一直持续到1986年，卫生部在药典会的共同努力下，才彻底收回了新药的审批权。
而地方上的仿制药审批权限一直到1998年国家药品监督管理局（SDA*注3）的成立后，才被统一收回国家局。国家药品监督管理局由国家医药管理局合并卫生部的药政局组建，是国务院直属机构，郑筱萸出任第一任局长。国家药品监督管理局成立后被党和人民寄予了厚望，很快出台《药品注册管理办法》，确立了一套药品注册管理体制。国家药品监督管理局在全部收回地方局批准药品的权力后，又推进了地方药品标准转国家标准或国际标准的工作。就在国家的制药改革百年大计刚有个良好的开局之时，时任食药监局长郑筱萸及相关人员却一手筑起千里之堤里的种种蚁穴（*注4）。
*注3 国家药品监督管理局（SDA）：于1998年由国家医药管理局合并卫生部的药政局组建而成；2003年，我国在国家药品监督管理局（SDA）基础上组建国家食品药品监督管理局（SFDA）；2013年，国家食品药品监督管理局（SFDA）改制为国家食品药品监督管理总局（CFDA）。
*注4 郑筱萸案件：郑筱萸及相关人员已被依法严惩。
值得肯定的是，在党和领导人及广大医药人的努力下，我国制药产业在几十年间取得了不小的成就。也因为诸多内外因素所致，我国制药产业仍与世界一流水准有较大距离（如图二）。
（依据IMS、EvaluatePharma等数据库整理分析所得）
近六十年来，中国医药监管机构不断改革，监管体系也逐步完善。在中国制药产业的法律法规于2017年加入ICH之前，国内监管体系始终与国际通行的法律法规存在很大差别。
“自成体系”的监管环境，是造成中国制药产业在很多方面与国际脱轨的“三大主要原因”之一。以中国的GMP认证为例，体系明显有别于国际。中国的GMP认证或证书针对单一产品同一生产线额定产能固定工艺进行认证，也就是每款产品一张GMP证书，与国际上针对整个生产工厂的cGMP认证有较大差别。中国的监管部门也对原料药企业进行GMP认证；而非国际标准中主要对制剂企业认证GMP同时原料药企业与制剂企业通过DMF等文件进行绑定，由制剂企业结合监管部门进行认证和监管的形式。中国自加入ICH后，已开始陆续撤销对原料药企业的GMP认证，而转为由制剂企业绑定原料药企业的国际通用模式，从而使得过去一张GMP文号价值千万的中国特色一去不复返。
除去监管环境等行政因素的影响，特殊的国情使中国制药行业长期存在轻制剂、重原料药的观念。这种曾经普遍存在的陈旧观念是导致中国制药行业现状的“三大主要原因”之二。“仿制药一致性评价”启动之前，中国的仿制药文号较易取得，文号含金量普遍较低。以澜亭观察到的一个长期存在的情况举例而言：美国的仿制药企业在研发人员20人的情况下，一年申报两个ANDA已是佳绩；中国药企研究院满员2人的情况下，一年竟可以获批20个文号。直到近几年“仿制药一致性评价”工程启动，仿制药文号的获取难度大幅提高后，中国制药企业才开始真正重视起制剂业务。
“三大主要原因”之三在于：封闭的发展环境更使中国制药企业存在重销售轻研发的现象。具体表现为国内多数一线制药企业在目前的研发拓展过程中，普遍存在“销售指导研发”等思想，而非类似国际药企富有前瞻性的去做各类研发布局，国内绝大多数制药企业在投资上都围绕自己现有的销售强项开展，而不是对未来进行有预见性的投资布局。这种模式和已经走向世界的印度药企至少有10年以上差距，离已有成熟战略投资、兼并购模式并依托于此迅速扩张的国际一线欧美制药企业至少有30年以上差距。制药企业的新产品来源主要有两种：自主研发和外部引进。国内制药企业在自主研发能力上和国际同行相去甚远；在外部引进方面也差距明显，目前国际通行的做法是先投资再引进，而国内药企大多数仍停留在守株待兔坐等引进的阶段。与此同时，上文提到国内药企在投资与研发上大多由现有销售渠道左右的现状，更使企业陷入哈佛大学著名创新学者Clayton Christensen（*注5）在近30年前提出的“创新者的窘境”：因为被现有财务结构及员工考核指标限制，一家现在很伟大的企业往往会陷入无法创新的泥潭中无力自拔（关于制药企业应该如何突破创新者的窘境，请期待后续澜亭研报）。
*注5 Clayton Christensen：被Steve Jobs和Bill Gates等人誉为21世纪最重要的思想家，著有：创新者系列书籍。
本节部分内容引用自：《中国药品发展史》
印度神药“神奇”的发展史
曾几何时，比中华人民共和国成立仅仅早了一年的印度，其制药行业远远落后于我们；然而在我国成功合成出人工胰岛素之后仅仅5年，这片曾孕育出佛教并使得玄奘法师发出“宁可就西而死，岂归东而生”鸿愿的亚洲次大陆正在制药行业上开启前所未有的变革，并将在飞速发展三十余年后引得无数中国制药人成为当代制药行业的“取经人”。
与中国仿制药产业历尽曲折的发展史不同，印度政府自1970年以后，对于本国仿制药产业的呵护可谓关怀备至（如图三）。
图三
1970年以前，印度遵行国际上常用的化合物专利保护制度。在印的外资药企实力雄厚，拥有大量的药物专利并受到严格保护，而本土企业研发能力薄弱没有多少专利，导致印度的制药产业一直由外资药企掌控。
为了打破外资药企的专利垄断，印度在1970年重新修订专利法。本次修订的专利法，将药物专利分为产品专利和方法专利，并只保护方法专利。这意味着印度本土药企从此可以肆无忌惮地以绕开方法专利的方式对外资药企的产品进行仿制。同时，专利法还大幅缩短了药物专利的保护时间。随后，印度政府更颁布了严格的药品限价法令，以及限制国外药企在印度的生产和销售能力的其他法令。
1973年，印度又颁布了外汇管制法案，要求在印的企业，外资所占股份不得超过40%。这一政策的颁布，导致大量在印度医药产业中占据主导地位的跨国企业被迫迁出印度。
在1970年专利法颁布后的三十余年间，印度本土仿制药企业得以获得极佳的成长机会。其中，印度制药企业的数量迅速增长，由1970年的2257家，到2005年时已超过23000家（如图四）。
图四
1995年，印度加入世界贸易组织（WTO）之后，签署了《与贸易有关的知识产权协定（TRIPS）》。TRIPS旨在加强知识产权的国际保护，这意味着印度1970《专利法》需要与TRIPS同步。不过，TRIPS为发展中国家预留了十年的缓冲期，于是印度将本国的TRIPS生效时间延迟到2005年。在1995-2005年间，印度多次修改专利法，逐步将专利保护机制调整到与TRIPS同步。2004年，印度颁布《2004年专利(修订)条例》，给予了药品产品专利和方法专利保护，并将保护期限定为国际通行的20年。
TRIPS施行前的35年里，印度通过独特的药物专利保护制度，为本土药企发展创造空间、留出时间。印度药企通过无产品专利约束的仿制，完成了印度医药工业的原始积累，并逐步实现了与国际医药产业的接轨。
2005年后，印度必须开始执行TRIPS协议，这一变化使得印度的仿制药产业需要面临很大的侵权风险。但是印度利用TRIPS框架中的漏洞，对药物的专利保护附加了约束条件——只保护1995年以后发明的新药或经改进后能大幅度提高疗效的药物，不支持衍生药物专利。印度此举不仅化解了侵权危机，也为本国的仿制药产业再次打开了后门。
此外，印度还利用了TRIPS的另一项漏洞：世贸组织成员国可在未得到专利权人许可的情况下使用受专利保护的技术，条件是经过国家依法授权，以及向专利权人支付一定费用。依据该规定，印度以公共利益、印度传统、公共健康等理由，对许多药物专利执行了强制许可。2004年的专利修订条例更将“专利强制许可”范围进一步扩大到了癌症、慢性病等领域。同时印度将通过强制许可生产的仿制药出口至其他无相关生产、研发能力的国家和地区（非规范市场）。
印度在专利保护上给本土企业大开后门，在监管上却非常严格。印度的仿制药管理规范多数按照美国FDA规则执行。目前，印度通过FDA认证的药厂有546家，有2633款药品通过FDA认证，美国市场上40%的仿制药来自印度。
经过几十年殚精竭虑的原始积累，印度成功为本国制药行业的发展打下坚实基础，也就此将长期闭门造车的中国制药产业抛在身后（如图五）。
图五
本节部分内容引用自：动脉网《以举国之力 “山寨”，为“侵权”开绿灯，印度如何将仿制药做成近500亿美元的大生意》
澜亭对中印制药业软件（研发、质量管理体系）差距的感触
印度积极消化、吸收并融入世界制药体系的发展模式，使印度制药业的软件（管理体系）比中国有较大优势。澜亭为中国医药产业服务多年，业务开展过程中，也与印度药企有较多合作，对此深有感触。
我们BD部门的同事与Avik Pharmaceutical（*注6）洽谈合作时（图六），惊讶地发现这家全印度领先的甾体激素原料药生产商（其行业地位相当于国内的天津天药和仙琚制药）占地不到50亩，其中水处理系统居然在会议室旁一个不到20平的小水泥房里。Avik的硬件设施远远落后于中国，但是它在近30年来一直与包括GSK、Pfizer、Teva、Mylan、Sandoz在内的全球一线制药企业保持着稳定合作关系。其原因是Avik传承了GSK的质量管理体系并以此为基础延续着接轨世界的管理标准。根据我们最近10年来对印度制药行业的有限观察，作为世界药房的印度在软件方面（质量管理等SOP体系）确确实实比中国制药企业要规范、成熟。
*注6 Avik Pharmaceutical：1980年代前后，在印度不再允许外资控股印度企业的影响下，前GSK高管离开GSK创业设立的甾体激素原料药及制剂企业。
图六
此外，印度的监管体系更加国际化，更高效。以审批时间来比较，印度药企从新设到得到GMP认证只需要6个月，在中国需要至少两年；印度药企从新设到得到美国cGMP认证只需要不超过15个月，而在中国则需要至少三年。再从资金投入来比较，在印度投资新设一家GMP标准企业，固定资产投入在150万美元左右，在中国需要约300~500万美元；在印度投资新设一家cGMP标准的的制药企业，固定资产投入在200万美元左右，在中国则需要高达1500万美元左右。印度在固定资产投资成本，时间消耗造成的各类成本以及日常运营所需成本（例如工厂建设期内、审批通过前均无收入但现金消耗量相当可观）都比中国低很多，导致中印两国开展医药研发、生产的成本差距显著。
印度在制药产业软件上的优势得益于印度接轨国际的医药人才。70年代末期80年代初期，受到印度国内政策的鼓励，越来越多原来供职于跨国药企印度分公司的印度科学家或是辞职创业或是加入本国药企。从而为原本是泥腿子的印度本土制药企业输入大量正规军，随人才进入印度制药行业的还有国际药企的技术与纪律。相比建国以来摸着石头过河的中国制药行业，继承了国际一线制药企业体系的印度同行们可谓是含着金钥匙出生。而正是这一优势使得日后印度得以迅速接轨国际，发展为世界药房并最终在美国市场屡屡告捷。（相比之下中国直到2017年才迟迟加入ICH。关于印度与中国制药体系的比较研究，请期待澜亭后续研报。）
以史为鉴，把握现在
中印两国迥异的仿制药发展道路，造成了如今中国与印度在仿制药制剂实力上的较大差距。
但印度富有“发展中国家特色”的系列政策是损害新药企业利益、偏袒仿制药企业利益的发展模式，使得印度医药企业一心做仿制而较不愿投身技术含量更高的新药研发。近几年，美国政府为了降低药价所造成的财政负担，在FDA对仿制药文号的审批速度上猛踩油门（如图七），美国仿制药市场的竞争加剧后，市场的利润迅速下滑。同时FDA的监管（尤其是境外执法）变得更加严格，印度收到FDA 483警告的数量逐年大幅上升（如图八）。在利润下降、监管趋严的新时代背景下，集中力量做仿制药的印度制药业开始面临极大的压力和挑战。
图七
图八
中国仿制药的实力与印度的差距是显而易见的，我们既要学习印度的长处，也要充分总结印度的教训。目前中国监管机构吸取闭门造车的历史经验教训，开始全面推行药品标准与监管制度接轨国际。由此，我国医药人提升我国药物研发水平与质量体系水平的步伐也在大大加快。面对当前发展现状，我国医药人深知肩上责任重，正在作出更多的努力，其中对世界先进制药企业的投资与收购更使得这些努力得以事半功倍（关于印度制药企业如何通过并购快速走向国际化的研究，请期待澜亭后续研报）。例如，华海药业多年的海外布局以及对Par Pharmaceutical夏洛特工厂的收购，使得华海能以海外文号转报国内的绿色通道快速完成“一致性评价”工作，截至2017年底，华海在全国总计18个“一致性评价”获批品规中独占9个，华海也因此实现在国内仿制药市场的弯道超车；2014年，泰格医药收购了Frontage 69.84%的股份，此次交易迅速帮助泰格将业务从临床领域延伸至技术研发领域，形成对药明康德展开立体式竞争的格局。
目前中国仿制药领域面临着诸多困难，也正是这些困难为中国仿制药行业提供了广阔的发展空间。
本着“立足中国桥接海外，源于资本深入医药”的理念，澜亭以国际顶级的医药产业专家团队为基础，依托最前沿的视角和最深入的研究，为制药企业投资、收购优质项目提供一站式全方位的金融服务（项目发现、谈判、尽调、投资、专项投并购基金设立与募集，项目投后管理与运营等等）。其中投后管理方面，一直以来我们以澜亭特色的北美顶尖制药科学家人才库为已投项目提供“不只是参加董事会”和“派人到具体岗位”等深耕产业的创新型投后管理服务。
我们长久以来以专业与细心陪伴中国制药企业的升级与国际化，也希望通过我们微小的努力，为中国医药行业的进步作出一点点贡献。
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