肿瘤免疫系列:TIM-3靶点研发进展
2018年10月1日诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”所做出的贡献。本已经如火如荼的肿瘤免疫治疗领域，随着诺贝尔生理学或医学奖授予以CTLA-4、PD-1等免疫检查点的研究成果，进一步推动了针对CTLA-4、PD-1和PD-L1的单抗药物研发的高潮。但是目前已上市的免疫检查点抑制剂的有效率和疾病控制时间有一定的局限性，如面临耐药、“冷肿瘤”反应率低等问题。针对新的靶点研发相关的药物对肿瘤的治疗至关重要。TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭，与CTLA-4，PD-1相同，TIM-3也是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一。本篇文章将对TIM-3靶点及其研发进展予以介绍。
图1 T细胞免疫检查点的公信号机制系统
（数据来源：CNKI 西南证券）
TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，TIM家族包含8个成员（TIM1—8），其中仅TIM－1，TIM－3和TIM－4存在于人类。TIM-3在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞(树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞)表面表达。TIM-3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)、半乳凝素9 (galectin-9)、HMGB1和CEACAM-1。
图2 TIM-3结构及其配体结构【9】
TIM-3分子与其他免疫检查点分子不同，TIM-3并非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助T细胞1 (Th1)和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用。由其配体galectin-9激活后，TIM-3会抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3在T细胞在肿瘤中的损耗过程中起着关键作用[1]。研究表明，TIM-3抗体会导致树突状细胞产生化学信使，进而激活T细胞，引起抗肿瘤免疫反应。
TIM-3在使用抗PD-1治疗产生耐药性的动物T细胞中高表达发表在《Nature Communication》杂志上阐述抗PD⁃1 免疫治疗获得性耐药机制，并报道抗PD⁃1 免疫治疗发生耐药的主要机制是选择性激活新的免疫检查点TIM-3从而导致免疫逃逸[2]。抗PD⁃1治疗失败与其他的非PD⁃1/PD⁃L1免疫抑制的Checkpoint上调相关，尤其是TIM-3 表达上调。这种继发性激活另一种免疫检查点分子导致耐药的方式与我们所熟知的非小细胞肺癌中EGFR⁃TKI 获得性耐药中旁路激活机制存在一定的相似性。因此，鉴于这种耐药机制，在抗PD⁃1治疗耐药后将抗PD⁃1与TIM-3抑制剂联用或许是未来解决抗PD⁃1耐药的一种有效的治疗模式。
通过对肿瘤的TIM-3水平与预后关系的Meta分析表明，肿瘤患者的TIM-3表达越高，患者的生存期OS越短，且患者的分期越高，其TIM-3的表达越高[5]。TIM-3的高表达往往提示预后不良。在非小细胞肺癌中，检测出TIM-3+的患者生存时间显著低于TIM-3-患者；TIM-3在宫颈癌中的表达与肿瘤转移相关；在卵巢癌、脑膜瘤、黑色素瘤等肿瘤细胞中也有过表达，并直接促进肿瘤的增长。此外，在肺癌、胃癌、前列腺癌宫颈癌、前列腺癌、肝细胞癌、急性粒细胞性白血病、胶质瘤等多种肿瘤中，TIM-3表达均提示预后不良，已有大量实验结论提示TIM-3可作为一种潜在的独立预后指标[3-4]。
多项研究表明，所有TIM-3阳性T细胞均共表达PD-1分子。与PD-1 单阳性Ｔ细胞相比，这种TIM-3 、PD-1双阳性Ｔ细胞表现出更严重的衰竭状态、更弱的细胞因子（IFN-γ，IL-2）分泌能力，并且，肿瘤浸润的TIM-3阳性Ｔ细胞还高度表达CD25、Foxp3、CTLA-4和GITR等负性免疫调节分子，形成免疫抑制占主导的肿瘤微环境，进一步降低Ｔ细胞对肿瘤的杀伤能力。因此，使用TIM-3和PD-1单克隆抗体阻断TIM-3／Gal-9途径和PD-1/PD-L1途径成为一种恢复免疫功能、抗肿瘤免疫治疗靶点[3]。目前的动物试验也表明TIM-3和PD-1联合使用的抗肿瘤疗效优于单独使用[7-8]。
目前国内外均无TIM-3靶点的药物获批上市。医药魔方全球新药数据库截止2018年10月28日显示，全球共有13种TIM-3抗体的在研项目，研发进展最快的是TESARO的TSR-022，目前处于II期临床，礼来、诺华、罗氏均在此靶点有所布局，目前均处于1期临床试验。详细情况为临床前6项，批准临床1项，4项处于I期临床，1项II期临床，1项I/II期[6]。
表1 TIM-3靶点单抗获得临床试验批件进展
药品名称 | 临床阶段 | 企业名称 | 开展研究数量 |
TSR-022 | II | AnaptysBio/TESARO | 3 |
MBG453 | I/II | Novartis | 2 |
Sym023 | I | Symphogen | 1 |
RO7121661 | I | Roche | 1 |
LY3321367 | I | Eli Lilly | 2 |
INCAGN2390 | I | Incyte/Agenus | 1 |
SHR-1702 | 临床申报 | 恒瑞医药 | 无 |
表2 国内企业TIM-3靶点的企业的布局
序号 | 药品名称 | 作用机制 | 研发机构 | 适应症 | 研发阶段 |
1 | SHR-1702 | 单抗 | 恒瑞医药 | 癌症 | 批准临床 |
2 | BGB-A425 | 单抗 | 百济神州 | 实体瘤 | 临床前 |
3 | Kelun-A293 | 单抗 | 科伦药业 | 癌症 | 临床前 |
4 | 未知 | 单抗 | 丽珠医药 | 癌症 | 临床前 |
目前开展的临床试验开始的时间主要集中在2017年—2018年，结束时间集中在2020年——2022年，大多处于I期临床试验，主要针对晚期转移或复发的实体瘤，部分试验针对细分癌种，如急性髓性白血病、高风险骨髓增生异常综合征、肝癌、非小细胞肺癌；干预措施主要为TIM-3单抗联合PD-1/L1单抗治疗。
表3 TIM-3靶点正在开展临床研究
名称 | 阶段 | 适应症 | 注册号 | 例数 | 研究设计 | 干预措施 |
TSR-022 | I | 晚期实体瘤 | NCT02817633 | 627 | 剂量调整、队列扩增 | TIM-3抗体联合PD-1抗体 |
II | 晚期实体瘤 | NCT03307785 | 168 | 剂量探索 | TIM-3抗体联合PD-1抗体 | |
II | 晚期肝癌 | NCT03680508 | 42 | 单臂疗效探索 | TIM-3抗体联合PD-1抗体 | |
MBG453 | I/II | 晚期实体瘤 | NCT02608268 | 250 | 剂量探索、疗效探索 | TIM-3抗体单用或与PD-1联用 |
I | 急性髓性白血病或高风险骨髓增生异常综合征 | NCT03066648 | 175 | 随机多组剂量探索与疗效探索 | 地西他滨或PD-1联合TIM-3单抗 | |
Sym023 | I | 晚期实体瘤或淋巴瘤 | NCT03489343 | 48 | 剂量探索 | 单用Sym023 |
RO7121661 | I | 晚期和/或转移性实体肿瘤（非小细胞肺癌） | NCT03708328 | 280 | 剂量递增扩增试验 | PD-1/TIM-3双抗单用 |
LY3321367 | I | 晚期复发/难治性实体瘤 | NCT03099109 | 194 | 剂量探索与扩增 | TIM-3抗体单独用药或联合PD-L1 |
I | 晚期实体瘤 | NCT02791334 | 250 | 剂量探索与疗效评估 | PD-L1单独使用或与TIM-3抗体或其他单抗联合应用 | |
INCAGN2390 | I | 晚期实体瘤 | NCT03652077 | 76 | 剂量探索 | TIM-3单抗 |
综上所述，TIM-3靶点为肿瘤免疫治疗的有效靶点，其表达与肿瘤的不良预后有关，且与PD-1的耐药有关。抗TIM-3单抗可与CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体起到协同的作用，并且能够治疗PD-1和PD-L1耐药的患者，期待进一步报道临床研究结果。
参考文献
[1]. Diana Romero .“Immunotherapy: PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello［J］. 《Nature Reviews Clinical Oncology》 ,2016 ,13 (4) :202
[2]. Koyama S，Akbay EA，Li YY，et al. Adaptive resistance to therapeutic PD ⁃ 1 blockade isassociated with upregulation of alternative immune checkpoints［J］. Nat Commun，2016，Feb 17；7：10501.doi：10.1038/ncomms10501.
[3]. 陆海洋,王利.TIM-3分子及其在抗肿瘤免疫中的作用[J].现代免疫学,2015,35(01):77-80.
[4]. 陶景莲,李丽娟,邵宗鸿. TIM3在肿瘤微环境中作用的研究进展[J]. 中国免疫学杂志,2016,32(07):1070-1073.
[5]. Yang Zhang1, Pengcheng Cai1, Tao Liang etal. TIM-3 is a potential prognostic marker for patients with solid tumors: A systematic review and meta-analysis[J]. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 19), pp: 31705-31713.
[6]. https://xueqiu.com/8965749698/115827791热门靶点药物研发进展——TIM3
[7]. Sakuishi, K.; Apetoh, L.; Sullivan, J.M.; Blazar, B.R.; Kuchroo, V.K.; Anderson, A.C. Targeting TIM-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity. J. Exp. Med. 2010, 207, 2187–2194.
[8]. Ngiow, S.F.; von Scheidt, B.; Akiba, H.; Yagita, H.; Teng, M.W.; Smyth, M.J. Anti-TIM-3 antibody promotes T cell IFN-gamma-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors. Cancer Res. 2011, 71,3540–3551.
[9]. Wenwen Du , Min Yang , Abbey Turner ，etal. TIM-3 as a Target for Cancer Immunotherapy and Mechanisms of Action[J]. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 645; doi:10.3390/ijms18030645