2018总结：“老药新用”之重定位药物进展
英文中常提到的药物重定位（Drug repurposing）指对曾经用于临床的药物（包括正在使用、不再使用和曾被临床评价过的药物）的新适应证的发现、确认和应用，其属于“老药新用”范畴。
创新药开发周期约10～17年，重定位药物开发一般只需3～12年。大多数重定位药物临床前和人体试验已经证明其足够安全，甚至制剂开发也已经完成。安全性和药代动力学等不确定性显著减小，开发风险明显降低。另外可大幅节省临床前、临床I期和II期试验成本。
创新药开发主要流程：
重定位药物开发主要流程：
药物重定位的成功例子包括西地那非、沙利度胺、阿司匹林（镇痛→CD/结直肠癌）、齐多夫定（癌症→HIV）、米诺地尔（高血压→脱发）、酮康唑（真菌感染→库欣综合征）、芬戈莫德（移植排斥→MS）、利妥昔单抗（癌症→RA）等等。
药物重定位对多数药企，尤其是规模不大但研发实力强的厂家不失为一种可行策略。2011年美国NIH成立国立转化科学促进中心（NCATS），目的就在于资助现有药物的重新利用，寻求可能的新用途。重定位药物开发的主要风险在于临床有效性、专利及市场。研究者需要回归扎实的理论基础及充分的实验数据，明确药物的作用机制；还需要注意专利布局策略。
1. 氨来呫诺（Amlexanox）
”氨来呫诺由武田公司开发。是一种抗炎抗过敏免疫调节剂，通过抑制组胺和白三烯的释放来抑制炎症。最早于1987年在日本上市，剂型有滴眼液（过敏性结膜炎）、片剂（过敏性鼻炎/支气管哮喘，20-50mg，tid/bid）。在美国被批准用于口腔溃疡（5%口腔糊剂），由于非安全性原因现已停产。
后经动物研究发现该药可选择性抑制TBK1和IKK-ε，导致体重减轻、改善胰岛素抵抗。
氨来呫诺针对2型糖尿病和肥胖、为期12周、随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床（NCT01842282，n=38）的部分结果于2017年公布，主要终点指标为HbA1c的降低和肝脂肪变性的改善。治疗12周后（剂量50mg tid.），治疗组患者的HbA1c比安慰剂组平均降低0.5％（P=0.05）,代表血糖控制的果糖胺水平也显著性降低（P=0.0024）。如下图。
2. MLE-4901（AZD4901）
”MLE-4901是一种神经激肽-3受体(NK3R) 拮抗剂。
NK3R在多巴胺能功能中起关键作用，并且可能参与精神分裂症的发病机理，这导致20世纪初几种NK3R拮抗剂如osanetant和talnetant的发展，但多项临床研究未能证明NK3R拮抗剂对精神分裂症的有效性，导致NK3R药物开发的终止。
绝经后妇女雌激素水平下降、以及接受激素剥夺的乳腺癌和前列腺癌患者会出现热潮红。动物研究表明，神经激肽-3（NKB）信号可能在热潮红病因学中至关重要。2015年文献报道静脉输注NKB会诱导健康女性的热潮红。
2017年阿斯利康完成MLE-4901针对绝经期妇女热潮红的一项双盲、安慰剂对照、交叉设计Ⅱ期临床（NCT02668185，n=28）。与安慰剂相比，口服给予MLE-4901的患者每周热潮红总次数减少45%，治疗耐受性良好。3名参与者在28天内发生转氨酶升高，在90天内正常化。试验结果在Lancet杂志上公布。
3. 奈非那韦（Nelfinavir，AG-1341）
”奈非那韦是HIV-1蛋白酶抑制剂，由Agouron Pharma开发，于1997年在美国上市，与其他抗病毒药联用治疗HIV-1感染。成人每日服用片剂剂量约2.3-2.5g。常见副作用包括胰岛素抵抗、高血糖和脂肪代谢障碍。
2009年以来，奈非那韦用于抗癌的研究在不断进行。在美国已完成或进行中的相关临床试验有15个以上（单独给药或与与化疗/放疗结合）。奈非那韦抑癌机制为：抑制Akt/PKB信号通路，以及引发内质网应激及随后的未折叠蛋白响应(UPR)。
研究发现奈非那韦在伴随胰腺星形细胞（PSC）肿瘤中对异种移植物再生长有明显抑制作用，可归因于血管正常化。
Ⅱ期临床NCT01959672（2013-2018）针对晚期胰腺癌患者（n=11），在组合化疗后接受SBRT/奈非那韦甲磺酸盐治疗。结果由于GEM/LV/FU疗法被FOLFIRINOX & GEM/abraxane取代，该研究提前结束。
另外一项单药治疗卡波西肉瘤的Ⅱ期临床（NCT03077451）正在招募。
4. Saracatinib（AZD-0530）
”Saracatinib由阿斯利康开发，为Src/Abl双激酶抑制剂（IC50分别为2.7nM、30nM）。由于在喹唑啉4-位具有苯胺取代，因此也具有EGFR酪氨酸激酶抑制剂活性，但活性不高。AZD0530穿透血脑屏障能力较强。
2007年在结直肠癌患者中开始II期试验（NCT00397878）。共招募10名患者, 口服Saracatinib 175mg qd.。所有患者在两个治疗周期内均出现疾病进展，Saracatinib单独给药的活性很差。2010年阿斯利康曾暂停开发该药。
Saracatinib能够拮抗Src家族激酶Fyn，因此促进小鼠脑部受Aβ影响的细胞重新建立突触连接。于2014年开始、NCATS资助的一项针对AD的随机双盲IIa期临床（NCT02167256，n=159，100mg或120mg qd.）在2018年初完成，10月在西班牙公布临床数据。治疗组在52周的脑组织葡萄糖代谢率下降（主要终点）方面无显著性差异（p=0.337）。
针对帕金森病的I期试验（NCT03661125，预计n=30）将于2018年12月在英国启动，以评估有效性。
Src激酶是NMDA受体复合物的一部分，在痛觉过敏中起重要作用。于2014年启动、针对癌症诱发骨痛患者的双盲II期临床试验（NCT02085603，n=12）在2018年初完成。目前公布的仅有动物实验数据。
5. Zibotentan（ZD4054）
”Zibotentan（ZD4054）是一种口服特异性内皮素A受体拮抗剂（IC50=21nM），由阿斯利康开发。到2005年时已有近140名志愿者完成了6项Ⅰ期研究。
Zibotentan通过阻断内皮素A受体来减缓肿瘤生长和扩散。2007-2011年开展的3项针对激素难治性前列腺癌（HRPC）的Ⅲ期临床试验均因有效性问题而失败。
已上市的双重内皮素受体拮抗剂波生坦（Bosentan）已被用于治疗硬皮病引起的肺动脉高压。于2014年在英国开展了一项Zibotentan针对硬皮病和慢性肾病的II期临床（NCT02047708），2017年10月完成。
6. 地舒单抗（Denosumab）
地舒单抗是首个被用于抑制核因子kB受体激活剂（RANKL）的药物，对于骨质疏松有良好效果。由安进公司开发，于 2010 年 6 月被美国 FDA 批准用于绝经后女性骨质疏松症，每4周皮下注射一次（120mg）。同时，临床试验结果表明其对于恶性肿瘤骨相关事件发生率的降低优于唑来膦酸，同年 11 月 FDA 批准用于实体瘤骨转移的治疗。2013年被批准使用于骨巨细胞瘤（GCT）。
实验发现地舒单抗能减少结肠炎小鼠的促炎细胞因子，改变肠道微生物群多样性。RANKL也在克罗恩病中被激活，而相当大比例的克罗恩病患者患有骨质疏松症。此外，RANKL遗传变异体（rs2062305）也通过全基因组关联研究被证明与克罗恩病相关。2018年4月，一项针对克罗恩病的Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT02321280）完成。
7. Erteberel（LY-500307）
”Erteberel由礼来公司开发，是一种合成的选择性雌激素受体β激动剂-1（ERβ的Ki值为0.19nM，ERα的Ki值为2.67nM ）。
2010年开始进行一项针对前列腺增生的II期临床（NCT01097707），但2011年因疗效不足而终止。
2013年6月，进行II期临床试验（NCT01874756），评估Erteberel在患有精神分裂症相关认知障碍患者中的安全性和有效性。原预计于2018年6月完成。
8. PF-05190457
PF-05190457由辉瑞公司开发，为Ghrelin受体（GHSR1a）的竞争性拮抗剂（人Kd=3nM），可增强迷走神经传入放电，增加胰岛素分泌，并抑制生长激素释放。2010-2011年曾进行过针对2型糖尿病的Ⅰ期临床。人体耐受量达100mg bid持续14天，急性给药后可见剂量相关的心率增加（最高~10次/分）、生长激素分泌减少和餐后血糖的降低。
2016年3月，美国NIH资助进行针对酗酒者的II期临床试验（NCT02707055）。目前该研究正在进行中。
参考：
NMPA/CDE；
药融数据，Pharnex Datamonitor;
FDA/EMA；
Lancet. 2017, 389: 1809–20;
中国药理学与毒理学杂志. 2012, 26(6):779-786;
Nat. Rev. Drug Discov. 2018. DOI: 10.1038/nrd.2018.168;
Pfizer科研课题介绍. ncats.nih.gov/files/PF-05190457.pdf ;
CT网站数据;
Endocrine Abstracts (2017). DOI: 10.1530/endoabs.50.OC1.1;
Cell Metabolism. 2017, 26(1): 157-170.e7;
Radiother Oncol. 2016, 119(2):300-5；
中华民国制药发展协会网站文章等。