癌症之王：胰腺癌药物全球临床进展
癌症之王：胰腺癌药物全球临床进展
据报道在美国胰腺癌已上升至第3大癌症死亡原因，超过了乳腺癌。胰腺癌早期阶段仅有一般的消化道症状如胃痛、腹痛，缺乏特异性，肿瘤侵袭和转移较早，约80%患者被诊断时已处于晚期，不可手术切除。即使是那些接受了治疗性手术的早期疾病患者，复发的可能性也非常高，这使得全身性治疗成为胰腺癌的主要治疗手段。目前胰腺癌的局部和晚期患者的5年生存率分别为29%和<5%，低于所有其他常见癌症。
针对胰腺癌的药物治疗选择非常有限，最新版NCCN指南推荐的胰腺癌药物仅有单纯化疗、吉西他滨厄洛替尼(EGFR-TKI)组合、帕博丽珠单抗(antiPD-1)、拉罗替尼和恩曲替尼(TRKi)，以及奥拉帕利(PARPi)。全部可用于一线治疗，奥拉帕利为铂后的一线维持疗法。
目前的临床治疗严重依赖细胞毒性化疗方案。主要以含吉西他滨的化疗(吉+白蛋白紫杉醇)和FOLFIRINOX化疗为主。这些药物干预后，转移性患者的平均预期寿命仍不到1年。
在胰腺癌转移患者中，含铂的FOLFIRINOX化疗相比吉西他滨单药OS提高4.3个月(11.1vs. 6.8)。用于较早期患者的术后辅助治疗时，最新的改良mFOLFIRINOX方案达到现今最长的OS54.4个月，但3/4级事件高达75.8%。mFOLFIRINOX化疗方案仅适合体能状态良好的患者。
吉西他滨+白蛋白紫杉醇相比吉西他滨单药OS提高2.1个月，不如FOLFIRINOX的4.3个月，但为辅助治疗提供了一种选择，因为许多病人术后无法耐受FOLFIRINOX。
胰腺肿瘤常由致密基质包围，阻碍药物的随血递送，导致了耐药性。再加上缺乏早期诊断，且肿瘤微环境的信号通路异常、免疫抑制和高度耐药肿瘤干细胞的存在进一步促进肿瘤发生，使得药物研发非常困难。胰腺癌药物从Ⅲ期临床到批准上市的比率约为27%。
胰腺癌与许多遗传综合征相关，目前认为胰腺癌药物研发应关注种系测试和分子分层，这样有助于发现临床有疗效的药物。基于从临床试验中获得的积极结果，NCCN指南建议对所有患者进行种系检测，并考虑对出现转移的患者进行肿瘤分子分析。
2005年批准的吉西他滨和厄洛替尼组合作为一线晚期疗法，相比吉西他滨单药mOS提高了0.3个月，但疗效不足以超过厄洛替尼的额外毒性和费用负担，临床很少使用。
随后吉西他滨与EGFR单抗(西妥昔单抗)、VEGF(R)靶向药(贝伐珠单抗、阿昔替尼、阿柏西普)、PLK1激酶抑制剂(Rigosertib)、Src-TKI(达沙替尼)或IGF1R单抗(ganitumab)的组合经Ⅲ期临床证明相比吉西他滨单药全部没有改善。
免疫疗法--检测点抑制剂
对于具有微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的胰腺癌患者可能因其明显的免疫原性而对检查点抑制剂产生反应，anti-PD-1帕博丽珠单抗对MSI-H/dMMR胰腺癌疗效显著，ORR达到83%。
胰腺癌存在高度的免疫抑制，临床证明除帕博丽珠单抗外，对其他癌症有效的免疫疗法在胰腺癌中单药治疗通常无效。初步结果表明，靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1的策略可以成功地对抗免疫抑制，但不会导致癌细胞死亡。因此，目前的重点已转变到检查点抑制剂与治疗性疫苗、化疗或放疗的组合。
在近期胰腺癌多个大型临床试验失败之后，目前进行的临床主要评估针对微环境、免疫抑制、DNA修复和癌症干细胞的靶向药。
靶向治疗
靶向疗法已在胰腺癌患者中显示出一定的疗效，上皮和基质分型将为胰腺癌的精确治疗铺平道路。缺点在于特定药物仅对少部分患者有效。奥拉帕利用于BRCA1/2突变患者(占5%)经铂化疗后的维持治疗。依维莫司被批准用于胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)，但在所有胰腺肿瘤中的比例不足3%。拉罗替尼和恩曲替尼用于一线治疗NTRK基因融合阳性患者。
KRAS突变驱动了95%的胰腺癌病例，但近期研究显示，胰腺癌的遗传多样性比之前预期的更大。胰腺癌中最常见的突变信号通路是Ras-MAPK、p16/CDKN2A、TP53、SMAD4和TGF-β，这些信号通路是胰腺癌癌变和进展的关键调控因子。其他不太常见的基因突变包括PALB2、FANCC、FANCG、FBXW7、BAX等。
突变产生的异常KRAS蛋白的特殊结构导致极难设计药物直接靶向。目前仍在努力设计直接攻击KRAS的方法。靶向MEK的曲美替尼联合吉西他滨的OS达到了8.4个月。
除厄洛替尼外，针对细胞内信号通路、血管生成的多项随机临床试验显示疗效并不显著。主要原因可能在于试验设计没有根据分子分层选择合适患者。
合成致死PARPi
奥拉帕利的POLO试验在gBRCAm转移性胰腺癌患者中PFS达到7.4个月(安慰剂3.8)，最近已被FDA批准。另一试验奥拉帕利单独用于晚期疾病患者时OS也达到了9.8个月。
veliparib的Ⅰ期临床数据显示，与顺铂+吉西他滨联用在BRCA+晚期胰腺癌患者队列中可达到78%的缓解率(n7/9)，中位OS高达23.3个月。Rucaparib单独用于晚期患者ORR37%，DCR90%。PARPi加入化疗可以进一步改善预后。现有PARPi的积极数据将推动该类药物的临床开发，如下表
PARPi用于晚期胰腺癌患者
靶向细胞外基质
多达90%的胰腺肿瘤基质含有异常升高的透明质酸HA，且与肿瘤增殖、化疗耐药性及不良预后相关。PEG化透明质酸酶PEGPH20可降解HA和基质，促进其他药物进入肿瘤组织。PEGPH20在先前的多个临床试验中疗效参差不齐。与吉西他滨/白蛋白紫杉醇联用时在HA增高的患者亚群中OS达到13个月，最近进行了随机双盲Ⅲ期临床，入组494名高HA水平的未经治疗的胰腺癌患者。结果显示与对照组的OS和PFS无差异，试验于去年12月终止。虽然失败，但PEGPH20临床试验至少表明仍有受益亚群，所以可以继续寻找合适的分层方法。
国内进入临床的胰腺癌新药包括：
XNW7201片(Wnt抑制剂，I期，苏州信诺维医药)；
莱洛替尼(EGFR抑制剂，Ib期，广东东阳光)；
SHR1210/卡瑞利珠单抗(PD-1单抗，Ib期，恒瑞)；
rHSV-1-APD1(PD-1抗体溶瘤病毒，Ⅰ期，浙江养生堂生物科技)；
SCT200(EGFR单抗，Ib期，神州细胞工程)；
K-001(肽聚糖，Ⅱ期，北京华世天富生物医药)；
APG-1387（APG-1387，1b/Ⅱ期，亚盛医药）等等。
参考：
NMPA/CDE.
药融圈数据.
FDA/EMA.
相关公开披露.
J ClinOncol 2018;36(Suppl):Abstract LBA4001.
JPancreatol.2019;2:6–10.
NCCNGuidelines®Pancreatic Adenocarcinoma Version 1.2020.
Am Soc ClinOncol Educ Book. 2016;35:e205-15.
Current andemerging therapies in pancreatic cancer. Springer 2018.
PancreasOpen J. 2019; 3(1): e5-e8.
Cancers2019, 11, 1980; doi:10.3390/cancers11121980.
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