ps：文末有彩蛋！
从企业角度看，改良型新药具有“高临床成功率、高收益、长生命周期”等特点，对于有志于创新、分散研发风险的医药企业，改良型新药不失为一种理想的选择。从政策制定部门角度看，意在妥善处理好政策与技术的关系，做到既能解决患者的用药可及性，又能促进产业发展，在政策和技术间寻找平衡。红利—替换或去除某不良反应明确的辅料
在关于如何开展改良型新药研究的要求中，最值得关注的是，提高安全性中的一种情形：“部分情况下，通过替换或去除某不良反应明确的辅料的手段，即可达到直接提高安全性的目的，如通过处方优化去除了乙醇，对需接受本品治疗但对乙醇过敏患者具有明确的临床意义。该优化不改变API的药代动力学和安全有效性特征，此情况下，申请人可与药品审评中心沟通，讨论是否可以采用非临床研究数据豁免临床试验。”
2020年06月24日，国家药审中心发布了关于公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。改良型新药的分类早在2016年就已经实施了，但是直到今天都没有发布正式的关于改良型新药的临床试验技术指导原则。因此该指导原则弥补了四年来在该类药品研发和审评上要求不明确、信息不透明的不足。该指导原则指出了什么是改良新药的临床优势，并明确什么情形的改良型新药应当完成什么样的研究，对鼓励改良新药的临床开发起到推进引导的作用。该指导原则不含复方制剂，即化药2.3类的情形。许多医药企业过去热衷于“短平快”的技术开发模式，研发产出和市场见效都要快。习惯通过仿制药低价竞争的模式获取利润，只将很少一部分资源投入到真正的新药研发环节，所谓的研发也只是长期停留低水平重复仿制和低水平“改良”上。造成国内重仿制、轻研发，高推广费用与低生产水平并存的行业现状。在过去很长一段时间，“改良型新药”都是“为了改而改”的“怪胎”。好好的一个片剂，改成胶囊，改成分散片，改成咀嚼片，改成口崩片；好好的一个粉针剂，改成水针——这些“为了改而改”的产品都会被披上“新药”的外衣，在营销环节中找到自己独特的舞台。究其原因，“为了改而改”的“改良型新药”还是归结于政策和制度，包括药品注册制度，还有卫生体制、药品采招、医保支付等等。
药品注册分类改革前，国家通过政策松绑促进医药工业的成长和发展。因此过于宽泛的新药定义、“宽进宽出”的临床试验审批标准、较低的仿制药审评标准等，为医药企业创造发展和利润空间的同时，也大大抑制了医药企业新药创制的积极性。2016年药品注册分类的改革，让中国“新药”的含金量大幅提升，从“首次在中国上市”提升至“首次在全球上市”。“新药”必须是境内外均未上市的药品，分为1类创新药和2类改良型新药，原来企业争相抢仿的3类新药将被纳入仿制药品行列，并被取消新药监测期，市场价值大不如前。值得企业注意的，注重创新药物的临床价值和临床优势是药品注册制度改革的创新点。例如2类改良型新药，新的2.1类、2.2类和2.3类改良型新药均强调较原有药品具备“明显临床优势”，过去低水平的改变剂型、给药途径和改变成酯酸碱基的研发路径将不再风光。国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号)明确指出，对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，申请人需证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势；无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外。可以说，2016年药品注册分类改革，是革了“伪改良型新药”的命，鼓励真正意义上的创新，给了改良型新药以“新药”的价值和责任。2020年新发布《药品注册管理办法》，延续了2016年化学药品注册分类改革的手段，在1类创新药、2类改良型新药的分类上几乎没有实质调整，并且取消了所有新药监测期和新药证书。引导企业“不为了新而新，不为了改而改”的政策意图再清楚不过了。“重市场，轻研发”的经营思维向“以研发和产品引导市场”转变，“内部创新”研发思维向“开放式创新”研发思维转变，是必然的趋势。
回到问题的本源上，“不为了新而新，不为了改而改”，那应该为了什么而去创新和改良？为了满足尚未满足的需求。《指导原则》指出，临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应，或显著提高患者用药依从性。共有四种情况：提高有效性、改善安全性、提高依从性、其他化药改良新药的有效性优势可以表现在通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性。化药改良新药的安全性优势通常是与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势。化药改良新药依从性方面的优势是指改良后的新药更便于患者使用。依从性方面的优势，还有诸多利于患者用药的改良方向，需要在立题目的和依据基本确定的研发之初，基于患者的临床需求，与临床专家和药品审评中心共同讨论确定。
此外，指导原则还留了第4个“其他”类。因为满足未被满足的临床需求，不能简单穷尽，部分化药改良新药可能还存在其他优势，例如精神类药品开发防止药物滥用的特殊处方工艺等。如果指导原则未能涵盖的情况，建议与药品审评中心沟通相关临床研发总体思路和具体临床试验设计关键要素。在关于如何开展改良型新药研究的要求中，最值得关注的是，提高安全性中的一种情形：“部分情况下，通过替换或去除某不良反应明确的辅料的手段，即可达到直接提高安全性的目的，如通过处方优化去除了乙醇，对需接受本品治疗但对乙醇过敏患者具有明确的临床意义。该优化不改变API的药代动力学和安全有效性特征，此情况下，申请人可与药品审评中心沟通，讨论是否可以采用非临床研究数据豁免临床试验。”不仅对乙醇过敏的患者不能使用含乙醇的药品，乙醇肌注或皮下注射会产生很大的刺激性，与许多药物还会产生相互作用，进一步产生诸多不良反应。除了乙醇可以特别关注，苯甲醇、丙二醇和β-环糊精，它们也是已知有明显与药品辅料相关不良反应的物质。苯甲醇：2012年，NMPA因监测到儿童肌注苯甲醇的不良反应，要求所有含苯甲醇的注射液必须注明禁用于儿童肌肉注射。地塞米松磷酸钠注射液、地西泮注射液、黄体酮注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、曲安奈德注射液、注射用阿糖胞苷、盐酸克林霉素注射液、盐酸苯海拉明注射液、维生素B2注射液、右旋糖酐铁注射液、三磷酸腺苷二钠注射液等。丙二醇：由于硝酸酯类药物的脂溶性和不稳定性，静脉注射用剂型需要加入一定量的丙二醇。临床上丙二醇能引起多种不良反应，比如渗透压升高、乳酸酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎、心脏毒性反应、接触性皮炎等。β-环糊精：中至重度肾功能不全者容易导致环糊精蓄积，具有肾毒性和溶血作用。
6、哪些改良型药品可以不考虑上述“明显的临床优势”作为补充，另有至少两类情况，对上述“明显临床优势”，属于法外之地。
在近期新发布的《化学药品非处方药上市注册技术指导原则（征求意见稿）》中明确指出，认可在已上市的非处方药基础上，结合适应症和品种特点，开发适合我国人群喜好及用药习惯且质量可控的非处方药品种。并且，非处方药临床价值（临床需求）的评估，以满足我国人群的个性化用药需求为考虑，不做优势性比较。
国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号)强调，对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，申请人需证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势；无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外。但个人觉得其实这是一个悖论，可以满足儿童使用，本身也是提高用药依从性的一个方面。另外提示，符合儿童生理特征的儿童用药品的新品种、新剂型、新规格，是单独提出来可以申请优先审评审批的情形。这句话也是《药品管理法》单独强调的内容。国家对于儿童用药不仅在2015年审评审批改革的时候就法外开恩，在后面优化与全新靶点和结构的创新药相比，改良型新药具有更多可以借鉴的已知活性成分药品的研究数据，可缩短临床研发的周期。随着制药工业技术的快速发展，改良型新药已成为当前新药研发的热点方向之一。临床II期是新药研发的死亡峡谷，属于研发风险最高的一个阶段。据统计，从临床II期到III期的分期转换率大约在40%左右，意味着有超过一半的新药在II期临床试验中失败。在跨国制药企业概念性验证成功后再进行布局，这是一“站在巨人肩上的新药开发模式。医药企业布局改良型新药，在已上市药品的基础上开展差异化研究，充分阐明和验证其与现有药物比较，依据不同分类方向进行研发，可以获得具有明显优势的制剂。
改良型新药是中国式创新的机会。改良型新药有四个方向进行改良突破：（1）2.1类改良型新药为结构改良，改良后应具备明显临床优势，如阿斯利康的耐信（艾司奥美拉唑镁），武田的右兰索拉唑。（2）2.2类改良型新药为剂型改良，如阿斯利康治疗精神分裂的药物“思瑞康”，连续4年销售过十亿美元，它采用的是缓释技术；还有下面要举例的利培酮。（3）2.3类改良型新药，含有已知活性成分的新复方制剂，如吉利德在抗丙肝药Sovaldi、丙肝鸡尾酒疗法ledipasvir/Sovaldi的复方产品Harvoni。（4）2.4类改良型新药应重点关注新适应症的制剂，如最为人熟知的阿司匹林，本为解热镇痛类的药物，在长期的临床实践中发现其小剂量具有抗血栓的作用，因而该项适应症得以获批。
举例 1：利培酮
举一个典型策略性改良药品的例子——利培酮。得益于强有力的改良型策略布局，利培酮常规制剂在专利悬崖后，改良型利培酮系列产品的市场迎来了突飞猛进的增长。通过对利培酮的改良升级，强生在临床及市场上都取得了巨大的成功。强生在利培酮改良之路上策略非常清晰，共进行了六步升级：“利培酮常规制剂（片剂）→利培酮速释制剂（口崩片、口服液）→长效注射剂→代谢产物的缓释制剂→代谢产物前药的长效注射剂→代谢产物前药的超长效制剂。”利培酮的控释注射剂有不小的技术壁垒。Perseris是首个治疗成人精神分裂症一月1次皮下注射的利培酮控释注射剂，采用Atrigel释药系统制成的皮下注射剂，由2个注射系统组成，用前将它们混合。一注射器内含Atrigel释药系统，另一填充利培酮粉末。Perseris首次注射后即可达到相应的血药浓度，不需采用负荷剂量和添加任何利培酮口服制剂。
举例 2：丁苯酞
还有一个想要分一杯国产创新药的羹例子——丁苯酞，也是近期的热门话题。石药的丁苯酞氯化钠注射液（恩必普），至今未有参比制剂公示，并非没有厂家申请备案其为参比制剂，而是中心不予以推荐。未公布的原因，不管因为是上市依据不充分，还是因为国产新药须自荐的特殊内部规定，按新的注册管理相关规定，没有参比制剂的品种，尚不能接受其仿制注册申请（已经受理申请的只能继续往后审评了）。后面对于“不推荐参比制剂的药品”中心还未公示相关政策。最可能情况是，在认可临床价值（临床需求）的前提下，可采用质量提升方式开展仿制药评价。但目前政策尚未明朗，并且这种情况是通过“公布特定品种目录”的形式来开展的，未必能囊括企业要仿制的品种。丽珠集团2017年申请丁苯酞氯化钠注射液的化药4类仿制，2018年被批临床“建议批准本品进行临床研究”，至今尚未报产。并且因为参比制剂没有推荐的问题，至少进一步明确该类产品如何仿制之前，报产的申请也是不能顺利受理的。那么问题来了，其他厂家想要做丁苯酞应该怎么办好呢，最精彩的莫过于做它的改良型新药，而且做得足够早。南京优科2017年申请了丁苯酞注射液2.2类新药，改良处方工艺，去掉了氯化钠，2020年04月01日优科公示了丁苯酞注射液人体生物等效性试验的临床信息登记；2020年06月02日，优科的丁苯酞注射液报产。虽然不知道优科的2.2类新药最后是否能够如愿批准，至少这个故事给我们提供一条新的思路。做一些有价值的创新，比如有价值有意义的改良型新药，是可能会赢得给自己分一杯羹的机会的。此外，有一个显而易见的道理，改良型新药的突破机会不仅在于它自身，也包括依赖它生存的原料药。小彩蛋：《化学药品改良型新药试验技术指导原则（征求意见稿）》还有一个小彩蛋，它调皮地挂出了很多“灯谜”，大家不妨来猜一猜，它们都是些什么产品？（1）某抗肿瘤化药的改良型新药，通过剂型优化，其客观缓解率显著提高并转化为生存获益，认为是明确的疗效优势。（2）某降压药的改良型新药，通过结构修饰后其选择性更好，使得其在未降低血压控制、未增加远期心血管事件的前提下，显著改善了肾脏毒性。（3）如某抗肿瘤化学药，通过改良处方工艺后，由静脉给药改为皮下给药，在不降低疗效的同时，显著改善了静脉给药的严重神经毒性。（4）对于需要长期皮下给药的患者，通过制剂技术的改良，使得人体药代动力学的释放特征变化，用药方案由原来每天一到两次注射改良为每周一次注射，显著提高患者用药的依从性。（5）某治疗性小分子多靶点激酶抑制剂，通过结构优化，改良其对胰岛素样生长因子受体1（insulin-likegrowth factor receptor-1, IGF-1R）的结合活性以降低血糖升高的不良反应。（6）如某化药改良新药预期通过改变代谢位点去除某毒性代谢产物。
注：本文作者观点，供医药同仁参考！
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