生物探索

编者按

千呼万唤始出来！在Nature、Science杂志的2017年盘点结束4个多月后，Cell终于推出了“Best of Cell 2017”合集，共包括10篇论文、4篇综述以及7篇Snapshots。本文为大家介绍入选该盘点的十大最佳论文。

1#Cell人工智能又厉害了!构建最大规模的“神经-行为”蓝图

Mapping the Neural Substrates of Behavior

人类大脑有860亿个神经元，果蝇只有约10万个神经元，因此科学家们热衷于选择果蝇作为研究行为神经学的模式动物。然而，即便是果蝇，记录支配飞行、行走、求偶等行为的神经回路也是繁杂而沉重的任务。

2017年7月13日发表在Cell杂志上的这项研究中，来自霍华德休斯医学研究所的科学家们借助于人工智能（AI），投入40万只果蝇，分析1000亿个注解，耗时6年完成了一个史诗级别的项目——创建了成年果蝇整个大脑神经回路图谱，并将这些回路与特定的行为对应起来。

这一研究规模空前、处理数据量超乎想象。业内很多学者将这一图谱评价为“金矿”，认为它为后续研究提供了很好的基础。【详细】

2#Cell别怪夜猫子自制力差，他们可能是基因突变了！

Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder

2017年4月6日发表在Cell杂志上的这项研究中，洛克菲勒大学的研究人员发现，基因CRY1的突变减慢了体内的生物钟。携带这种“夜猫子”突变的人比大多数人有更长的昼夜周期，这使得他们保持清醒的时间被推迟。

事实上，认为自己是夜猫子的人经常被诊断为睡眠相位后移综合症（DSPD）。这类人的24小时睡眠-觉醒周期（sleep-wake cycle）会被推迟，使他们在大多数人睡着很久以后还能保持精力充沛。

当对DSPD患者的DNA进行检测时，研究人员发现，名为CRY1的基因发生了突变。研究中，科学家们还分析了DSPD患者家庭中的其他成员，并发现有5名亲属也携带了CRY1基因的突变。

随后，他们又考察了来自世界各地的大型遗传数据库，以确定CRY1突变的流行程度。通过与土耳其研究人员合作，他们发现了几十名携带CRY1突变的土耳其人。

最后，在搜索了更大的遗传数据库后，研究小组估计，在非芬兰人的欧洲血统中（non-Finnish European descent）每75人就有1人（one in 75 people）携带至少一个拷贝的DSPD突变。特别值得一提的是，DSPD突变是显性的，这意味着只携带一个拷贝也可能会导致睡眠障碍。【详细】

3#Cell让癌症免疫疗法更精准

Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses

2017年5月4日，发表在Cell杂志上的两项独立研究描绘了围绕肿瘤的免疫细胞明细图（Detailed maps）。这些重要的发现有望帮助判断开始癌症治疗的最佳时间，进而开发出更精准的癌症免疫疗法。

在题为“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”的论文中，来自美国的一个科学家小组对肺癌进行了研究，结果发现，早期肿瘤也会扰乱免疫细胞的活性。

论文的通讯作者Miriam Merad说：“我们发现，免疫细胞在肿瘤形成非常早期时就开始功能失调了，但癌症免疫疗法通常在患者病情复发和癌症晚期时才被使用。我们希望倡导在癌症的更早阶段开始使用免疫治疗，以免为时过晚。”

具体来说，Merad的研究组调查了28名早期或晚期肺腺癌患者的肿瘤样本和正常组织。结果发现，1期肿瘤（Stage 1 tumors）已经显示出大量抑制性巨噬细胞和T细胞的聚集，以及NIK细胞的损耗。这些肿瘤通常是通过手术切除，虽然它们预后良好，但仍有25%的患者复发。

Merad说：“在这一研究中，我们鉴定出了很多免疫抑制变化。我们对这些结果感到非常兴奋，因为我们相信，与在肿瘤体积更大时释放免疫攻击相比，在肿瘤很小的阶段就靶向肿瘤细胞，清除所有肿瘤细胞的机会更大。”

4#Cell报道大麻素受体的结构生物学研究结果

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

人源大麻素受体（human Cannabinoid Receptor 1, CB1）是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体（GPCR），也是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在靶点。然而，由于长期以来缺乏CB1的结构信息，基于CB1的药物研发并不顺利。

在这篇Cell论文中，包括中国科学家在内的国际研究小组解析了CB1-AM6538复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该晶体结构揭示了CB1中拮抗剂小分子AM6538复杂的疏水结合口袋。AM6538非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力，该特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。此外，通过基于CB1的三维结构的分子对接及动力学模拟分析，研究人员还获得了不同类型的小分子激动剂与CB1的结合方式，揭示了配体小分子与CB1相互作用的一些新模式和新见解。

总结来说，该研究揭示出的CB1的三维精细结构对设计更加特异和副作用更小的拮抗剂类药物具有极大的推动作用。

5#Cell干细胞里程碑！科学家首次培育出人猪嵌合体胚胎

Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells

2017年1月26日，发表在Cell杂志上的这项研究中，来自Salk研究所的科学家小组借助“魔剪”CRISPR技术首次成功培育出了人-猪嵌合体胚胎。

培育嵌合体胚胎分为两个阶段。首先，利用CRISPR技术删除猪胚胎内形成器官的关键基因，创造遗传“空位”；其次，把人类诱导多能干细胞注入猪胚胎内。

具体来说，研究人员将人类诱导多能干细胞与猪的胚胎相结合，然后将这些嵌合体胚胎植入代孕母猪体内后，让这些胚胎发育仅3周或4周，以检查人类细胞是否发挥了作用。研究中，他们共将超过2000个人猪嵌合体胚胎植入到41只代孕母猪体内，一个月后，有186个胚胎存活。然而，许多胚胎远小于正常胚胎，似乎长得更慢。

值得一提的是，科学家们共使用了3种不同状态的诱导多能干细胞。结果显示，中间态多能干细胞（intermediate hPSC）最适合形成嵌合体。

该研究的通讯作者 Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，这是干细胞研究领域的一个里程碑。该研究的最终目标是在动物体内培育出可供移植的人类细胞、组织和器官。

6#Cell溶瘤病毒能让癌症免疫疗法更有效

Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

目前，如何扩大能够获益于癌症免疫疗法的患者群体是这一领域最热门的研究方向之一。免疫联合疗法被很多人认为是解决这一难题的最终手段。2017年9月7日，Cell杂志上发表的这篇论文带来了一个“好消息”。在一项涉及21名患者的1b期临床试验中，研究人员测试了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒T-VEC联合疗法的安全性和有效性。结果表明，Keytruda+T-VEC联合治疗的缓解率（response rate）为62%，可能比单独使用其中任何一种疗法效果都好。

具体来说，试验中，患者肿瘤间隔3周被注射了两次T-VEC。从第6周开始，患者每两周接受Keytruda治疗，同时接受额外的T-VEC注射。结果显示，在第6周时（2次T-VEC治疗后，Keytruda治疗开始前），大多数肿瘤被浸润了T细胞。在第30周时，T细胞依然保留在这一区域，但大部分肿瘤细胞消失了。

参与这一1b期多中心试验的21名转移性黑色素瘤患者总缓解率为62%，这意味着他们的肿瘤缩小了。其中，三分之一患者为完全缓解，意味着他们的肿瘤已无法被检测到了。这一联合疗法的缓解率比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率（通常约为35%-40%）要高得多。

让人欣喜的是，除了有效性的提升，Keytruda+T-VEC联合治疗的副作用也没有比单独使用其中一种药物带来的副作用更糟，包括疲劳寒颤（fatigue chills）和发烧。

7#Cell对抗寨卡病毒感染的mRNA 疫苗

Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection

2017年3月9日，发表在Cell杂志上的这篇论文中，疫苗开发人员通过注射编码病毒蛋白质的合成信使RNA成功帮助小鼠抵抗了寨卡病毒。论文的共同通讯作者Giuseppe Ciaramella说：“寨卡病毒会将它们的RNA注入细胞质中，然后‘劫持’细胞的翻译机制来产生抗原。我们的mRNA疫苗能够让细胞做同样的事情。”

具体来说，这种疫苗包含了用于编码2种寨卡病毒蛋白质的RNA，当疫苗RNA进入小鼠细胞后，核糖体会利用它来构建对应的蛋白质。这两种蛋白质不能感染任何其它细胞，但它们足以让小鼠免疫系统学会识别寨卡病毒，建立免疫力。

事实上，由于寨卡病毒可以进入大脑，因此，研究人员一直在犹豫是否要使用减毒的寨卡病毒让机体产生免疫力。一些科学家担心，减毒的病毒可能仍会对大脑造成一些损伤。可喜的是，RNA疫苗可以解决这一担心，因为RNA不会到达大脑。

除了这一点，使用RNA疫苗的另一个关键优势在于它们的可变性。生物学家在改变RNA链方面已有很多经验，这使得定制RNA疫苗更加容易。

8#Cell帕金森病竟然是肠道微生物作怪？

Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease

肠道菌群已经成为近年来最火爆的研究领域之一。在这篇论文中，来自加州理工学院的科学家们首次证实肠道细菌和帕金森病（PD）之间的功能联系。研究表明，肠道菌群的组成变化，或是肠道细菌本身的改变，都可能对帕金森病中运动能力的恶化产生极大影响。

作为第二常见的神经退行性疾病，PD在全世界范围内影响着1000万人，其症状主要包括震颤、步行困难、大脑黑质中多巴胺能神经元的缺失、大脑和肠内的细胞出现α-突触核蛋白（α-Syn）的聚集、脑内出现炎症分子等等。此外，75%的PD患者都出现了胃肠道功能异常，其中最主要是便秘。

由于胃肠道问题通常在运动症状出现之前就已经发生了，因此，研究人员推断肠道微生物可能是导致PD的罪魁祸首之一。

为了证实这一猜想，研究人员使用了过表达α-Syn并表现出帕金森症状的小鼠。其中，一组小鼠具有复杂的肠道菌群；另一组则为无菌小鼠（在完全无菌的环境中繁殖，因此缺乏肠道细菌）。通过测试两组小鼠的运动技能，研究人员发现，无菌小鼠的表现明显优于具有完整微生物组的小鼠；同时，帕金森病的典型症状在无菌小鼠中都消失了。基于这些结果，科学家们确定，肠道菌群在帕金森病症状中扮演着重要角色。【详细】

9#Cell证明“辟谷”能治糖尿病

Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes

“辟谷”源自道家养生中的“不食五谷”，是古人常用的一种养生方式。很多人认为“辟谷”仅仅是古人对“不食五谷，吸风饮露”的仙人行径的想象与向往，但现今越来越多的研究却为“辟谷”找到了有益健康的科学依据。2017年2月23日，Cell杂志报道的一篇来自美国南加州大学的研究表明，模仿空腹效果的节食方式能促进生产胰岛素的胰腺细胞的再生，在小鼠中减轻1型和2型糖尿病的症状。

具体来说，该研究证实，每周四天空腹禁食的小鼠在糖尿病方面有显著的扭转（即使在疾病晚期的小鼠中也是如此），它们恢复了健康的胰岛素生产，降低了胰岛素抵抗，并表现出了更稳定的血糖水平。

机制探索表明，模拟空腹的饮食策略在成年小鼠中开启了通常只在胚胎小鼠胰腺发育时活跃的基因。这些基因促进一个被称为neurogenin-3的蛋白质的生产，最终产生了新的、健康的、能生产胰岛素的β细胞。

10#CellDNA损伤期间，基因转录会发生什么变化？

UV Irradiation Induces a Non-coding RNA that Functionally Opposes the Protein Encoded by the Same Gene

当DNA受到损伤时，细胞会激活相关的基因来修复损伤，并减缓很多其他基因的转录。2016年，英国Francis Crick研究所的Jesper Svejstrup及其同事们鉴定出了紫外线诱导DNA损伤后（after UV-induced DNA damage）与转录相关变化有关的一些因素（factors associated with transcription-related changes），包括ASCC3（该基因编码了参与调控基因表达的蛋白）的转录。

在2017年2月23日发表于Cell杂志上的这篇论文中，Svejstrup等发现，正常情况下较长的ASCC3转录物（transcripts）会在DNA受到损伤后变得更短。而敲除短的ASCC3转录物（在紫外线照射后产生的）会阻止细胞恢复正常的转录水平。“如果没有短的ASCC3转录物，细胞就不再能对DNA损伤做出正确的反应，并且会死亡。”Svejstrup解释道。

不过，对于短版的ASCC3转录物是如何帮助修复损伤的，科学家们还未找到答案。

责编：悠然

End

参考资料：1）Best of Cell 2017

2）Study identifies 'night owl' gene variant

3）刘志杰课题组在《Cell》报道大麻素受体的结构生物学研究结果

4）More evidence that Zika mRNA vaccines can stop viral replication in mice

5）What happens to gene transcription during DNA damage?

6）Noncoding RNA Helps Cells Recover from DNA Damage

    延伸阅读  

AI进化出大脑级导航能力，像动物一样会“抄小路”

清华大学艺术与科学研究中心 

美国东部时间 5 月 9 日，一手打造 AlphaGo的DeepMind 团队又在世界顶级学术杂志《自然》上发表了一项重磅成果。在一篇题为 Vector-based navigation using grid-like representations in artificial agents 的论文中，DeepMind 团队称，其其最新研发出的一个人工智能程序具有类似哺乳动物一样的寻路能力，非常类似大脑中网格细胞的工作原理。

继在围棋棋盘上轻松战胜人类后，AI 似乎在对空间的认知和巡航能力上也要将人类“踩在脚下了。

人类在自然空间中游刃有余，可以轻松绕过障碍，找到自己与目的地间的捷径，但其背后的机理却不甚明了。

为了解开这个谜团，科学家们进行了孜孜不倦地探索。早在上个世纪六十年代末， UCL 神经生理学家 John O’Keefe 就开始研究这个问题，并在 1971 年发现位置细胞（Place Cell），大脑定位系统的第一个元件。位置细胞能在主体到达特定地点时放电，从而赋予对过往地点的记忆，但位置细胞并不是坐标，也不具备几何计算能力。

2005 年，May-Britt  Moser 和 Edvard  Moser 夫妇发现了大脑内嗅皮层更为神奇的网格细胞。他们记录大鼠运动时特定神经细胞被相应激活的规律，发现网格细胞能将整个空间环境划分成蜂窝状的六边形网格，就像地图上的坐标系一样。网格细胞的行为是如此令人震撼，2014 年，Moser 夫妇也因此分享了诺贝尔生理学奖。

不过，网格细胞仅仅是在空间环境中提供 GPS 定位服务吗？一直以来，人们猜测网格细胞支撑着生物的矢量巡航，即计算通向目标的距离和方向，但人们在发现网格细胞十余年后，对其计算功能以及和矢量巡航的关系，仍然未知。

这正是 Deepmind 这篇论文试图解开的谜团。

DeepMind 团队决定用人工神经网络检验上述猜想。人工神经网络是一种利用多层处理模拟大脑神经网络的运算结构。在这项工作中，研究人员首先训练循环神经网络基于运动速度信息在虚拟环境中定位。这与哺乳动物在不熟悉环境中运动定位所用到的信息非常类似。

令人震惊的是，类似网格细胞的模式，研究人员称之为网格单元，在神经网络中自然出现了。在此前的训练中，研究人员并未刻意引导神经网络产生此种结构。人工智能的定位方案，竟然与大自然亿万年进化所得到的答案如此一致。

DeepMind 团队随后利用强化学习检验这种网格结构是否能够进行矢量导航。强化学习被普遍用于训练游戏 AI ，人类告诉 AI 一种游戏的得分奖惩机制，但却不教授游戏方法，由AI在反复进行游戏、努力争取更高分的过程中自我进化。后期的 AlphaGo 就完全摈弃了人类棋谱经验，在纯粹的自我对弈中从零进化到更强版本。

研究人员将之前自动出现的网格结构与一个更大型的神经网络架构结合成了人工智能体，置于虚拟现实的游戏环境中。经历强化学习后，该人工智能在游戏迷宫中向目的地前进的导航能力超越了一般人，达到了职业游戏玩家水平。它能像哺乳动物一样寻找新路线和抄近路。

而如果将网格单元静音后，其巡航能力则大打折扣，距离和方向的计算误差都增大，证明网格模式对矢量巡航的重要性。

对于这项发现，网格细胞发现者 Edvard Moser 表示：“这篇论文横空出世，非常令人兴奋。更令人吃惊的是，从另一个角度来看，计算机模式的发展最终回归到了我们从生物学中发现的网格模式。

Deep Mind 创始人和 CEO ，论文共同作者哈萨比斯称：“我们相信人工智能和神经科学是相互启发的。这项工作就是很好的证明：通过研发出一个能在复杂环境中导航的人工智能体，我们对网格细胞在哺乳动物导航中的重要性有了更深的理解。”

DeepMind 团队相信，这一工作既是理解网格细胞计算功能的重要一步，也是人工智能发展的重要一步，显示类脑机器学习构架的重要性。而同样的方法，也可以用于研究生命的其他感知能力。

英国帝国理工学院刘芳德博士称，位置细胞和网格细胞的研究对人工智能特别是机器人系统启发很大。位置细胞其实是空间索引的数据库，描述的是拓扑空间；而网格细胞是几何计算器，描术的是欧氏空间。这种组织跟我们目前计算机科学中的技术完全不同，并有非常强的优势。

杜克大学陈怡然教授和博士生吴春鹏介绍，论文中提到的两个细节值得注意。第一，如果神经网络的损失函数中不包括正则项，那么神经网络无法表现出网格细胞功能。这一发现给了我们一个全新的角度去思考正则项的作用。第二，论文指出深度神经网络的“黑盒”特点阻碍了进一步分析网格细胞活动特性对路径整合的作用。这一点再次印证了当前研究神经网络可解释性的必要。

对此，约翰霍普金斯大学神经学家 Francesco Savelli 和 James Knierim 在同期 Nature 发表的题为 AI mimics brain codes for navigation 的新闻评述中强调：“网格模型增强了目标导向能力，这一事实证明了网格细胞在大脑中的作用。但是在模型中无法直接控制这些计算，使得我们很难对其背后的计算原理、算法和编码策略进行研究。如何让深度学习系统更加智能以理解人类的推理逻辑，是未来我们面临的一个令人兴奋的挑战。”

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