超强综述 | 张发明等8000字讲透粪菌移植前沿进展（全文翻译）
2018年5月，Protein & Cell 杂志特别为中国肠道大会推出了主题为“Microbiota and Human Health”的专刊，邀请于君、傅静远、马永慧、王军、张发明、赵方庆、陈峰、王则能、聂勇战等9位教授领衔发表了9篇综述和评论文章，并由刘志华教授撰写卷首语。
Protein & Cell 杂志是开放获取期刊，所有文章的pdf版本都是免费下载的，大家可以点击访问 http://www.protein-cell.org/archive/index-2018-5.html 获得该期专刊的英文版原文。
在之前发出《超强综述 | 陈峰等纵论口腔菌群何以影响全身（全文翻译）》后，本周我们发出来自南京医科大学第二附属医院张发明团队的综述翻译稿。
5月12日，张发明教授曾在国家会议中心的中国肠道大会上系统讲解本综述，大会的付费参会者和演讲嘉宾可访问http://www.mr-gut.cn/videos/show/9061977297观看演讲讲解视频。
希望能帮到你涨知识，不用谢，我们都是热心肠！
菌群移植：概念、方法学和实现现代化的策略
Microbiota transplantation: concept, methodology and strategy for its modernization
作者/翻译：Faming Zhang, Bota Cui, Xingxiang He, Yuqiang Nie, Kaichun Wu, Daiming Fan, FMT-standardization Study Group
张发明1, 2, 3，崔伯塔1, 2，何兴祥4，聂玉强5，吴开春6, 7，樊代明6, 7，标准化FMT研究组（19名专家）
南京医科大学第二附属医院消化医学中心，南京 210011
南京医科大学整合肠病学重点实验室，南京 211166
南京医科大学附属逸夫医院微生态治疗科，南京 211166
广东药学院附属第一医院消化内科，广州 510080
广州消化疾病中心，广州510180
第四军医大学西京消化病医院及肿瘤生物学国家重点实验室，西安 710032
国家消化病临床研究中心，西安710032
标准化FMT研究组（19名专家姓名和单位见原文）
通讯作者：张发明，
关键词：配方菌群移植，微生物组，细菌，艰难梭菌，炎症性肠病，粪菌移植升阶策略
摘要
粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）已成为近年来生物医学和临床医学的研究热点。多种疾病从FMT治疗中获益，包括艰难梭菌感染、炎症性肠病、糖尿病、癌症、肝硬化和肠脑相关疾病等，良好的FMT临床疗效为菌群-宿主间相互作用在多种疾病中的意义提供了关键证据。
总结从古到今利用微生态治疗人类疾病的经验，对于推动FMT标准化的发展及未来具有重要意义。本文将从FMT到配方菌群移植概念的变化、方法学发展和FMT升阶治疗策略等方面进行综述，并陈述专家观点。
引言
粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）是证明菌群与许多疾病存在相互作用的直接证据，近年来已成为生物医学和临床医学的研究热点（Khoruts and Sadowsky 2016; Lynch and Pedersen 2016; Vindigni and Surawicz2017）。
FMT治疗复发性艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）已被列入临床治疗指南(Surawicz et al., 2013)。此外，许多研究揭示了其在治疗难治性溃疡性结肠炎(Cui et al., 2015b; Kellermayer et al., 2015; Moayyedi et al., 2015; Rossen et al., 2015)、克罗恩病(Zhang et al., 2013; Cui et al., 2015a; Shimizu et al., 2016; Bak et al., 2017; He et al., 2017a, b)、便秘 (Tian et al., 2016)、肠易激综合征（IBS）(Johnsen et al., 2018)、肝病(Kao et al., 2016; Bajaj et al., 2017; Philips et al., 2017; Ren et al., 2017)、血液病(Kakihana et al., 2016; Spindelboeck et al., 2017)、自闭症(Kang et al., 2017) 和癫痫(He et al., 2017a) 等疾病中的潜在治疗价值。
检索美国官方临床试验注册机构网站（www.clinicaltrials.gov），截至2018年3月底，已有或正在进行的关于FMT的临床试验有200多项，多数是在过去两年中注册的。
这些临床试验主要集中在研究FMT在治疗CDI以外的适应证，如炎症性肠病（IBD）。只有少数研究目的在于分析FMT的方法学、临床决策、安全性和成本效益。
一项多学科研究(Stallmach et al., 2018)表明，各国临床医生对是否应该对IBD患者实施FMT治疗的观点不一。有关CDI和IBD以外适应证的更多问题仍有待解答。
我们已经踏上了标准化FMT的漫长旅程。本综述将从总结文献及专家观点的角度讨论菌群移植的概念变化、方法学发展和管理策略。
粪菌治病的历史经验
FMT成为医学突破，其实既不是技术也不是理论的突破，而是认识的突破。
微生物测序、生物信息学技术以及对菌群整体观的理解为揭示复杂的菌群内在属性提供了新的直观证据(Dubilier et al., 2015; Madsen et al., 2017)。但是，目前针对菌群的深入研究仍非常有限。
最近越来越多的研究提出使用阴阳理论来解释肠道菌群的复杂生态系统 (Gibson et al., 2014; Wu et al., 2016; Starkel et al., 2018)。根据这一理论，肠道中有害菌和有益菌之间建立了阴阳平衡，这是两个相互矛盾的力量相互补充并相互促进的过程(Cui and Zhang 2018)。一旦这种平衡被打破，病原体就会侵入机体导致疾病的发生。
FMT的历史可追溯到至少公元四世纪的中国(Zhang et al., 2012b)。在东晋时期（公元300 - 400年间），葛洪在所著的“急诊医学”书《肘后备急方》(Ge 2000) 中详实记载了使用粪便悬液治疗危重疾病，包括：食物中毒、瘟病和伤寒等。
FMT的古籍依据按以下标准考证：（1）用人粪便来源的物质给人治病; （2）给药途径是经消化道; （3）推测是以新鲜粪水或发酵粪便中存活的功能菌群发挥疗效;（4）文字记载的方法、适应证、疗效可鉴。
葛洪在他的书中清楚地记载了这种治疗方法，表明FMT可能早于当时就已用于民间医学。伴随腹泻和脓血便的“瘟病”和“伤寒”是难治性疾病(Li 2011)。
据李时珍于1578年所著的《本草纲目》记载，新鲜或发酵的粪水可用于治疗伴随高热、中毒、脓肿、痰湿、滞食的“瘟病”或“内热”(Li 2011)。《重订通俗伤寒论》(Xu 2011)记载了使用粪便溶液或儿童粪便治疗严重腹泻的“伤寒”。
这种疗法在中国现代老一辈专家中仍在用于治疗难治性疾病。根据Yang等在2014年的调查，中国使用粪便治疗的悠久历史可能有助于中国医生高度接受FMT(Ren et al., 2016)。
在外文文献中，最早记录是1958年美国Eiseman等报道FMT治疗严重伪膜性肠炎(Eiseman et al., 1958)。 2013年，FMT首次被写入美国复发性CDI治疗指南(Surawicz et al., 2013)。
关于FMT的越来越多的证据为肠道菌群相关疾病的治疗打开了一扇新的门（以适应证和方法学进步为依据）（表1）。
表1 历史上使用粪菌移植的重要事件
粪菌移植的历史 | 意义 |
公元四世纪（Ge 2000; Zhang et al., 2012b） 中国医生葛洪在所著的《肘后备急方》中记载了通过饮用粪水或发酵粪便来治疗严重食物中毒、发热、腹泻等的案例。 | 清晰的方法、适应证和疗效记录支持该疗法在中国古代的应用 |
1590 (Li 2011; Zhang et al., 2012b) 中国医生李时珍在《本草纲目》中描述了可使用粪水或发酵粪便有效治疗的20多种适应证。 | 传统医学中使用粪便治病的最全面记录 |
1958 (Eiseman et al., 1958) 美国Eiseman等使用粪液灌肠成功治疗严重伪膜性肠炎患者。 | FMT在英文文献中的最早记录 |
1989 (Bennet and Brinkman 1989; Borody et al., 1989) 美国Bennet和Brinkman报道通过粪清灌肠成功治疗溃疡性结肠炎的经验；; Borody报道了使用粪液灌肠治疗55例便秘、IBS和IBD患者。 | 拓展了FMT在肠病治疗中的适应证范围 |
2012 (Hamilton et al., 2012) 美国Hamilton等报道使用冻存粪菌治疗艰难梭菌感染的方法和疗效。 | 粪菌储存方法的改进 |
2012 (Vrieze et al., 2012) 荷兰Vrieze等报道了FMT治疗代谢综合征。 | FMT用于改善胰岛素敏感性的证据 |
2013 (Surawicz et al., 2013) FMT用来治疗第三次复发艰难梭菌感染被纳入指南。 | 自2013年起，FMT在美国不再是民间偏方 |
2013 (Zhang et al., 2013) 中国Zhang等报道FMT成功用于治疗严重克罗恩病合并肠内瘘。 | 为FMT治疗肠腔内疾病突破为腹腔感染性病变或脓肿提供证据 |
2015 (Cui et al., 2015b) 中国Cui等报道了自动化粪菌分离系统及FMT升阶治疗策略（step-up FMT strategy）。 | FMT的现代化流程和策略的改进 |
2016 (Kao et al., 2016) 加拿大Kao等报道了FMT治疗肝性脑病。 | 为FMT治疗肝病提供证据 |
2016 (Kakihana et al., 2016) 日本Fujioka等报道了FMT治疗肠道急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GvHD）。 | FMT是治疗GvHD的新疗法 |
2017 (He et al., 2017a) 中国He等报道了FMT治疗癫痫的案例。 | 为FMT治疗神经系统疾病提供证据 |
从使用MICROBE到使用MICROBIOTA治疗疾病的演变
上世纪微生物学家分离出许多株细菌并将它们作为益生菌使用。将细菌作为益生菌来使用已经有很长的历史（Brodmann et al., 2017）。
然而，使用单一菌株治疗的临床益处是有限的（Milleret al., 2016）。尽管已有研究证明单一菌种在标准动物模型中的功效，但其在预防和治疗人类疾病方面仍存在不足（Gibson et al., 2017）。
使用微生物治疗疾病的概念正在从单一的菌株向整体菌群发展（图1）。粪菌移植（FMT）就是使用整体菌群的治病方法，但FMT的确有其局限性，如多变的方法学，美学和安全问题。
现代FMT和古代FMT之间最明显的方法学差异在于离心、冷冻保存和自动纯化等方面。如何储存粪菌仍然存在方法学上的挑战（Hale et al., 2016）。新鲜收集的粪便必须立即处理，不能存储。冷冻的粪菌是用现代冷冻保存技术制备。
有研究报道新鲜和冻存粪菌的临床疗效没有统计学差异（Tang et al., 2017），但这一发现主要来自于一些关于CDI治疗的试验（Hamilton et al., 2012; Lee et al., 2016）。
在一项双盲研究中（Jiang etal., 2017），72名CDI患者肠镜下随机接受新鲜、冷冻或冻干的粪菌治疗，治愈率在接受新鲜粪菌组患者中最高（25/25,100%），在冻干组中最低（16/23，78%），冷冻组治愈率处于两者之间。
冷冻的粪菌丢失了大量的细菌并且降低了其治疗IBD的疗效（Cui et al., 2015a，b）。这就是在我们推荐使用新鲜粪菌进行FMT治疗的原因（He et al., 2017a，b; Zhang et al., 2017）。
在其他中心同样观察到新鲜粪菌的高临床疗效（Uygun et al., 2017）。因此，必要时临床治疗的选择应考虑粪菌的保存方法。
图1 使用细菌治疗人类疾病的演变
从粪菌移植（FMT）到选择性菌群移植（SMT）
让患者理解菌群移植进入肠道的过程是容易的。
最近一项有关患者针对FMT治疗态度的调查（Xu et al., 2016）表明：105例克罗恩病患者中有56.19%的患者获得满意的临床疗效，74.29%的患者愿意接受第二次FMT。此外，89.52%（94/105）的患者表明他们愿意向其他患者推荐FMT。这项研究首次提出了克罗恩病患者因为FMT的临床疗效而愿意接受它。
此外，美国（Konijeti et al., 2014;Varier et al.,2015），加拿大（Waye etal., 2016），澳大利亚（Merlo et al., 2016），法国、英国使用FMT治疗CDI的几项成本效益分析（Baro et al., 2017），以及中国（Zhang etal., 2017）使用FMT治疗IBD的成本效益分析均已经证明FMT有效降低医疗和社会成本的重要性。
然而，让患者接受将菌群移植到胃肠以外的器官并不容易。越来越多的证据显示出菌群在肠道以外部位具有潜在作用，如阴道（Klattet al., 2017），窦道（Schwartz et al., 2016），尿道（Tariq etal.,2017）和皮肤（Chu et al., 2017a，b）。
因此，未来的研究应该专注于在不同器官中菌群的特定使用（Hoffmannet al., 2017a，b），称为选择性菌群移植（SMT）策略。当SMT用于模拟FMT时，将其命名为mini-FMT。
表2显示了菌群移植在人类疾病中可能的应用。
表2 菌群移植在人类疾病中的可能运用
类型 | 部位 | 菌群成分 | 合适的剂型 | 可能的管理政策 |
FMT | 菌群-肠道 | 全部 | 药丸，悬液 | 医疗技术或药品 |
SMT/mini-FMT | 菌群-肠道 | 部分 | 药丸，粉剂，悬液 | 医疗技术或药品 |
SMT | 菌群-鼻腔 | 部分 | 粉剂，喷雾，悬液 | 医疗技术，药品或保健品 |
SMT | 菌群-阴道 | 部分 | 药丸，粉剂，悬液 | 医疗技术或药品 |
SMT | 阴道菌群-皮肤 | 部分/全部 | 粉剂，喷雾，悬液 | 医疗技术，药品或保健品 |
因此，菌群移植包括整体菌群移植（例如：FMT）和选择性菌群移植SMT（例如：介于传统益生菌和整体菌群之间的菌群组成）。SMT在精准医学中具有发展潜力。
图2 菌群移植途径
据报道的FMT有两起相关的死亡案例（Baxter et al., 2015; Goldenberg et al., 2018）。这两起案例的患者是死于FMT后发生的肺炎。
这种并发症可以通过以下临床工作流程避免：
（1）在FMT前至少禁食4小时，并且FMT前1小时使用甲氧氯普胺（10毫克i.m.）增加肠道动力；
（2）如果内镜不适合麻醉或患者病情危急，应插入鼻空肠管；
（3）如果病人的情况允许并且已经插管，保持病人坐位经中消化道行FMT；
（4）左侧卧位（常规胃镜检查体位），并保持头高脚低，30度倾斜体位，而应避免水平位置；
（5）确保患者的心理健康，取得患者知情同意、详细解释FMT的过程、监测FMT过程中的麻醉护理。确保患者在菌群移植过程中获得足够的心理照护。
粪菌的实验室制备
实验室制备方法对于FMT的成功实施非常重要，可分为粗滤法、粗滤加离心富集法、微滤加离心富集法（He et al., 2017a，b）。
例如，Hamilton在2012年的报道中所用的方法称为粗滤加离心富集法（Hamilton et al., 2017a, b）；基于粪菌智能分离系统（GenFMTer，南京法迈特）的自动纯化方法，则为微滤加离心富集法（He et al., 2017a,b），此方法可促进实验室制备流程的标准化，并避免技术人员接触到粪便物质。
近期一项研究（Chu et al., 2017a, b）指出，一些制备方法可破坏活菌成分和粪便的适用性。普拉梭菌是一种与炎症性肠病相关的具有抗炎作用的肠道共生菌，一旦暴露于氧气其数量很快减少。
事实上，手工制备一般在六小时内完成（Cammarota et al., 2017），称为“6小时方案”。
基于自动纯化系统以及实验室技术人员和临床医生的密切合作，我们将从“供体排便到新鲜粪菌制备完成再到输注到患者肠道”或从“供体排便到粪菌制备完成再到粪菌冻存”的时间限制在1个小时以内（Cui et al., 2016; CalMaMa et al., 2017）。
根据中国和其他国家的报道（Cui etal., 2015a, b; He et al., 2017a, b; Uygun et al., 2017; Zhang et al., 2017），“1小时方案”极大提高了FMT治疗IBD的临床疗效及成本-效果性。操作者很容易基于GenFMTer的自动纯化系统掌握“1小时方案”。
有益菌群的安全和质量控制
特定人群中FMT相关的不良事件应得到预防，尤其是低免疫状态人群（Fischer et al., 2016a，b）。
经中消化道行FMT治疗时，不恰当的粪菌输注技术和流程可能导致患者发生恶心、呕吐、误吸等不良事件（Gweon et al., 2016; Furuya-Kanamori et al., 2017）。
当患者在麻醉状态下有较高误吸风险时，可以通过X线或其他非侵入性操作置入鼻空肠管后再行FMT治疗。腹泻和发热多在FMT后的3小时内发生，但通常不需要药物处理即可自行缓解（Cui et al., 2015a, b）。
虽然目前证据不足，但FMT的长期安全性应该得到重视。在移植了一名健康但是超重供体的粪菌后，一名女性出现了新发的肥胖（Alang and Kelly 2005）。
其他潜在的可能出现的心血管代谢性疾病、自身免疫性疾病和神经系统疾病也有相关报道（Brandt et al., 2012；Kelly et al., 2015）。Wong等（2017）报道移植结肠癌患者的粪菌可促进无菌和致癌小鼠的肿瘤形成。
因此，为了预防经FMT传播疾病，应进行严格的供体筛选。美国胃肠病学会（AGA）正在使用来自国家注册中心的数据以制定一个长期计划来评估FMT治疗CDI的风险和获益（Kelly et al., 2017）。
中华粪菌库（www. fmtbank.org）正在支持中国菌群移植体平台登记信息（Cui and Zhang, 2018），涵盖FMT的治疗决策、方法、短期和十年长期随访的安全性评估。
FMT使用策略：FMT升阶治疗策略
新鲜粪菌移植对CDI的主要和次要治愈率分别为91％和98％（Brandt et al，2012）。在另一项RCT研究中，首次FMT及随后重复FMT治疗后就CDI的主要治愈率和次要治愈率分别变成了81％和94％（Van Nood et al，2013）。
利用冻存粪菌治疗CDI已经被证实和新鲜粪菌有着相近的疗效（Hamilton et al，2012; Lee et al，2016）。一项基于80名患者的分析表明，FMT对免疫功能低下的患者仍然是安全的（Kelly et al，2014）。
多变量分析（Fischer et al，2016a，b）结果提示，早期可用以预测FMT失败的因素包括严重/复杂的CDI，FMT期间的住院状态和既往与CDI相关的住院经历。
严重/复杂的CDI可致患者需要重症监护，引起败血症，中毒性巨结肠甚至死亡。对此类患者而言，标准的治疗策略为结肠切除术，但死亡率约为50%。
Fischer等人报道了（Fischer et al，2015）29例高结肠切除风险的严重复杂性CDI患者接受FMT联合万古霉素治疗的研究， 62％的患者接受单次FMT治疗，38％的患者接受多次FMT治疗（31％的患者接受了两次FMT，7％的患者接受了三次FMTs）。结果显示FMT和后续的万古霉素治疗提高了特定患者的治愈率。
FMT可以应用于CDI的治疗且效果良好，但有关IBD及其他疾病的临床证据尚存在许多争议。
Paramsothy等人（2017）报道表明强化剂量和多重供体的FMT治疗可诱导活动性溃疡性结肠炎的临床缓解并观察到内镜下改善，而这种治疗与微生物组成的显著改变有关。
He 等人最近报道在首次FMT后三个月接受第二次新鲜FMT，是一种安全有效的维持克罗恩病患者长期临床缓解的治疗方法（He et al., 2017a, b）。在该研究中FMT流程依照“1小时FMT方案”执行，建议所有患者在接受第一次FMT治疗后，每三个月重复接受一次FMT治疗。
在首次FMT后第3个月，分别有68.0％（17/25）和52.0％（13/25）的患者达到临床改善和临床缓解。而在治疗后6个月，12个月，以及18个月仍维持临床缓解病人的比例分别为48.0％（12/25），32.0％（8/25）和22.7％（5/22），有9.5％（2/21）的病人达到影像学缓解，71.4％（15/21）的患者达到影像学改善。
由此可得出结论：序贯的多次新鲜FMT治疗可有效诱导并维持克罗恩病合并腹部炎性包块患者的临床缓解。
在最近的一项前瞻性研究中（Cui et al，2015a，b），57.1%（8/14）的患者在接受了FMT升阶治疗策略（Step-up FMT）后停止了使用激素并获得了临床改善。
这8名应答者中，5例（35.7％）接受了单次FMT治疗，1例（7.1％）接受了两次FMTs，2例（14.2％）接受的是两次FMTs联合定期的激素治疗。6例患者（42.9%）未能达到临床改善并存在激素依赖，尽管其中3例患者在治疗期间出现过短暂的或部分的临床改善。整个治疗和随访期间未观察到严重不良事件的发生。
FMT升阶治疗策略作为整合治疗学概念（Fan, 2017），体现了激素依赖IBD患者的特殊性（Cui et al，2015a，b，2016）。我们通过3,000多例CDI、IBD和其他疾病的治疗经验，进一步证明了FMT的升阶治疗策略的价值。
图3 FMT升阶治疗策略
如图3所示，FMT升阶治疗策略由三部分组成：第一步是指单次FMT; 第二步是指多次FMTs（≥2）; 第三步是指在步骤1或步骤2无效时，FMT联合常规药物治疗（例如糖皮质激素，环孢素，抗TNF-α抗体，全肠内营养）。
每一步的疗效都可在下一步中得以提高，第三步之所以继续使用常规药物治疗，是因为肠道菌群重建改变了宿主的免疫状态，肠道屏障功能以及对常规治疗药物的敏感性。
该FMT升阶治疗策略适合于难治性IBD、免疫相关性疾病(Cui et al., 2015a, b, 2016)和严重或复杂的CDI (Fischer et al., 2015)，特别是对常规治疗药物无应答的患者。
越来越多的证据强调了制定如第1、2和3阶段（图3）的治疗阶梯的必要性。
第一步通常涉及单次FMT治疗CDI或者难治性的肠道感染（Surawicz et al，2013; Wei et al，2016）。第二步是指多次FMT，通常涉及治疗IBD患者（Cui et al，2015a，b，2016）和部分难治性CDI（Lee et al，2014）。
最近，Suskind等人报道了9例克罗恩病患者经鼻空肠管接受多次FMT治疗的研究（Suskind et al，2015），有77.8％（7/9）的患者两周后达到临床缓解，5例患者在12周后停用了其他药物。
Seth等（2016年）报道利用多次FMT治疗可维持溃疡性结肠炎患者达到临床和内镜下缓解超过8个月。Liu等人（2017）报道利用多次FMT治疗诱导17例过敏性肠炎患儿临床症状的缓解。
对于激素依赖的IBD病人在多次FMT后再使用激素治疗的策略（即step 3）得到许多临床研究的支持。Shimizu等（2016）报道一例大剂量激素依赖并且抗肿瘤坏死因子α治疗无效的溃疡性结肠炎儿童在多次FMTs后获得临床缓解并且降低了激素依赖剂量。
此外，该策略在不适合激素治疗的严重酒精性肝病（Philips et al., 2017）和存在激素抵抗的急性移植物抗宿主病（Kakihana et al., 2016）的治疗中也具有疗效。
上述报道，包括Fisher关于严重CDI（Fischer et al.,2015）的研究在内，展示了这一治疗策略（step-up FMT）治疗更多菌群相关疾病的潜力，特别是疾病的复发和难治状态。
图4 制备粪菌的GMP实验室
利用菌群移植治疗肿瘤新策略
近年来，越来越多的研究报道，在重建患者肠道菌群后再行免疫治疗、化疗和放疗可能成为有希望的肿瘤治疗策略。
一项新的研究发现，肠道菌群重建能够改善基于PD-1的抗肿瘤免疫治疗的疗效（Routy et al., 2018），表明FMT能够有助于对抗肿瘤。研究发现，转移性黑色素瘤患者对抗PD-L1治疗的临床反应和肠道菌群的变化相关（Matson et al., 2018）。
抗PD-L1治疗有反应的患者有丰富的菌种组成，如双歧杆菌、产气柯林斯菌和肠球菌等。将有反应患者的粪菌移植给无菌小鼠，进行抗PD-L1治疗后发现有着更好的抑制肿瘤作用、更强的T细胞效应。
另一项研究（Gopalakrishnan et al., 2018）也证明肿瘤患者在增强全身免疫力和调节肠道菌群结构后对PD-1免疫治疗反应更好，接受有反应患者粪菌移植的无菌小鼠也是一样。
美国食品和药物管理局（FDA）根据一些注册实验通过了抗PD-1和抗PD-L1治疗的适应证（Gong et al., 2018）。另一项研究表明，肠道菌群还能够影响CTLA-4免疫疗法的抗肿瘤反应（Vetizouet et al., 2015）。
生物信息学和功能研究证明了Fusobacterium nucleatum能够增强结直肠癌的化疗作用（Yu et al., 2017）。Enterococcushirae和Barnesiella intestinihominis能够增强环磷酰胺诱导的针对肿瘤治疗的免疫调节作用(Daillere et al., 2016)。
在临床实践中可以对微生物菌群进行重建，以提高其疗效，减少这些化合物的毒性负担(Alexander et al., 2017)。放射治疗对肠道菌群的影响，以及放射治疗后维持微生物平衡的临床意义逐渐受到重视(Ferreira et al., 2014)。
FMT可以减轻辐射诱导的毒性，提高辐照小鼠的存活率。在此过程中，外周血白细胞计数、胃肠道功能和肠上皮完整性得到有效改善(Cui et al., 2017)。
上述人、动物和体外实验的研究表明，在调节癌症进展和药物反应方面，FMT升阶治疗策略是一个有前途的治疗策略。在应用配方菌群移植的新时代，SMT治疗癌症的策略将与FMT升阶治疗策略相同。
FMT的安全监管进展
严重不良事件可由供体粪便中的感染性微生物引起。因此，FMT的实验室条件应满足制药公司生产口服药物的生产要求(GMP)（图4）。
不够条件人、动物或生物样本必须排除在外。因此，快速、准确、方便的粪便病原体检测方法必不可少（Hoffmann et al., 2017a, b）。
为了确保对不良事件原因的可追溯性，捐赠的粪便样本应该低温保存至少两年(Cui etal., 2016)。虽然FMT相关的短期不良事件发生率较低(Wang et al.， 2016)，但对FMT安全性的长期评价应该持续进行。
这也是美国开展全国注册FMT项目评估 (Kelly et al.， 2017)和中国建立菌群移植平台都致力于长期评估FMT安全性的意义。此外，政府应当对FMT进行适当和有效的监管，以保护患者和捐赠者，促进相关研究的发展，同时避免FMT在治疗疾病方面的滥用 (Ma et al.，2017)。
结论
综上所述，用微生物治病，在理念上的主要变化是将菌群作为一个有机整合的整体。FMT改变了我们对与微生物相关疾病机制和治疗的认识。
粗糙的FMT终将过去，标准化FMT成为主流治疗方案的时代即将到来，并将为更多的患者带来益处。
FMT的适应证将会覆盖CDI以外的更多疾病。在不久的将来，针对特定器官的SMT将成为可期待的治疗选择。
菌群移植的策略将引起更多生物医学研究者和临床决策者的关注并让更多人获益。
（翻译全文结束，参考文献请见pdf原文，下载地址：https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-018-0541-8 。）