《热心肠日报》2019榜单-年度100篇肠道研究论文
2019 年，全球肠道领域研究继续高歌猛进，取得了颇多令人瞩目的进展。
这一年《热心肠日报》 解读的 2700 多篇肠道及其相关领域的 SCI 论文中，影响因子超过 15 分的有 900 多篇，来自 Cell 、 Nature 、 Science 的文章 160 篇，来自 NEJM 、 Lancet 、 JAMA 的文章约 100 篇。
我们向所有取得突破的科学家表示祝贺，并坚信在 2020 年我们依然能够看到肠道科学领域的持续高产。
为了对 2019 年做一个阶段性的回顾，我们对日报中收录的 2019 年发表的肠道领域研究论文和综述论文，进行了多维度的加权评分，在充分考虑杂志影响力、日报阅读数、转发和讨论数等客观数据的基础上，形成了 2019 年《热心肠日报》的 5 个年度榜单：
2019 年度榜单参评的文章共有 2350 篇，来自 107 个国家（地区）的 2563 个研究团队（以通讯作者数量计）， 发表在 395 种不同的期刊上，累计影响因子达到了 34532.2。据不完全统计（仅包括访问热心肠网站），《热心肠日报》的读者累计访问了这些文章超过 255 万次。
本榜单仅代表热心肠生物技术研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
本篇发布“年度100篇肠道研究论文”。
注：为了对榜单进行更系统化的呈现，我们根据研究内容将论文分为了10大类。尽管约2/3的研究与肠道菌群密切相关，分类时我们没有刻意区分菌群与非菌群进行区分。文章排名不分先后。
提示：下述文章点击中文标题可直达日报，点击英文标题可访问论文官网。
挖掘肠道菌群
Nature[IF:43.07]
① 从11850个人类肠道菌群基因组中，鉴别出1952种潜在的、未被培养的肠道细菌；② 这些潜在细菌，将已知肠道细菌的总种类数量增加了281% ；③ 新发现的细菌在欧美人群中并不普遍，但却极大地丰富了对非洲、南美人群肠道细菌种类的了解，对已知细菌种类的增幅超过200%；④ 潜在细菌的基因组上存在上百种新的生物合成基因簇，可能在宿主中发挥特殊作用；⑤ 潜在细菌的基因组的发现，显著增加了对肠道菌群种类和功能的了解。
A new genomic blueprint of the human gut microbiota
2019-02-11, doi: 10.1038/s41586-019-0965-1
Nature[IF:43.07]
① 从地理分布、表型多样的人群中收集3810份粪便宏基因组数据，组装出60664个原核生物基因组草图；② 这些基因组提供了2058个菌种水平的新操作分类单位（OTUs），将已知肠道细菌分类类群增加了50%；③ 个体水平，新发现的OTUs对肠道菌群α-多样性丰富度和菌种丰度的平均贡献分别为33%和28%，这些OTUs在农村人口中较多；④ 临床大数据显示，许多疾病与新发现的OTUs相关，或有助于优化疾病预测模型；⑤ 难培养肠道微生物缺少特定生物合成途径。
Novel insights from uncultivated genomes of the global human gut microbiome
2019-03-13, doi: 10.1038/s41586-019-1058-x
Cell：9428个人体宏基因组！探索全球人类微生物组中的广大未知
Cell[IF:36.216]
① 对涵盖不同年龄、地域和生活方式的9428个人体宏基因组进行组装，获得4930个物种、154723个微生物基因组；② 77%的物种是此前未知的（uSGB），大大增加了人类微生物组多样性和参考基因组，使粪便样本中匹配到参考基因组的宏基因组读段从67.76%提高到87.51%；③ uSGB在样本中普遍存在，主要来自非西化人群，有些uSGB包含上千个基因组，鉴定出一些常见的肠道uSGB，并扩展了细菌和古菌门；④ 注释了285万个基因，许多与婴儿发育或西方化等相关。
Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes from Metagenomes Spanning Age, Geography, and Lifestyle
2019-01-17, doi: 10.1016/j.cell.2019.01.001
华大基因团队：1520个人肠道单细菌参考基因组，助力菌群研究
Nature Biotechnology[IF:31.864]
① 用培养组学分离>6000个人粪便菌株，得到1520个高质量单菌基因组草图（338个种），构成可培养基因组参考（CGR）数据集；② 包括人肠道的主要细菌门和属，含至少264个新参考基因组，有不少低丰度菌，丰富了现有参考基因组，提高了宏基因组学分析的分辨率（读段比对率和SNP分析等）；③ 对CGR的功能注释加深了对肠道菌功能的认知；④ 对38种重要菌的泛基因组分析，揭示不同菌门的泛基因组开合趋势和在各自核心和非核心基因组上功能富集的差异。
1,520 reference genomes from cultivated human gut bacteria enable functional microbiome analyses
2019-02-04, doi: 10.1038/s41587-018-0008-8
Nature子刊：包含近800个肠道菌株全基因组数据的新数据集
Nature Biotechnology[IF:31.864]
① 发布人体胃肠道细菌培养集（HBC）数据，HBC包含了来自4个门、31个科、273个种的737个菌株的全基因组数据；② HBC使已有的人体胃肠道细菌基因组数量增加了37%；③ 相比于人类微生物组（HMP）计划，包含HBC在内共计1354个基因组的人体胃肠道细菌基因集（HGG）将系统分类效率提高了61%，近50%的序列可被分类到亚种级；④ 新的HGG提高了对宏基因组样本分类的分辨率，并能鉴定出人肠道菌群中的新菌种，同时增加了41个新描述的功能。
A human gut bacterial genome and culture collection for improved metagenomic analyses
2019-02-04, doi: 10.1038/s41587-018-0009-7
Nature Medicine[IF:30.641]
① BIO-ML是一个人肠道细菌生物库，可用于研究肠道菌群的动态变化和机制；② 包含7758个人肠道细菌分离株，3632个菌株有全基因组序列，覆盖大部分人肠道菌多样性；③ 还包括>80名个体的16S、宏基因组和代谢组的多个时间点纵向数据；④ 使用多天样本的平均值可提高组学方法数据的可靠性；⑤ 肠道菌群代谢物在个体内随时间的变化与氨基酸相关，粪便代谢组的个体间差异与胆汁酸谱相关；⑥ 个体内的细菌基因组变化可用于推断生态进化动态和选择压力。
A library of human gut bacterial isolates paired with longitudinal multiomics data enables mechanistic microbiome research
2019-09-02, doi: 10.1038/s41591-019-0559-3
Nature[IF:43.07]
① 借用基因拷贝数多态概念，从887份人肠道菌群基因组中鉴别出了7479个结构变异（SV）；② SV在人肠道菌群中普遍存在，长度、所含基因、在不同宿主内的丰度各异；③ SV与微生物适应性相关，与CRISPR、产抗生素相关的SV数量多，与看家基因相关的SV数量少；④ 发现了124个与人类血压、血糖、胆固醇、腰围、体重和年龄相关的SV，其中40个SV与健康指标的相关性在人群队列中得到证实；⑤ 通过分析SV上的基因，可推测共生菌群与宿主互作的机制。
Structural variation in the gut microbiome associates with host health
2019-03-27, doi: 10.1038/s41586-019-1065-y
Science[IF:41.037]
① 开发一种基于CRISPR-Cas9的方法，可实现对肠道共生梭菌的多基因敲除；② 以生孢梭菌（Cs）为模式菌，成功敲除了10个Cs衍生分子（三甲胺、多种短链脂肪酸（SCFA）和支链SCFA等）合成通路中的基因；③ 并用质谱方法和无菌小鼠定植试验证实，得到的突变株无法产生相应的分子产物；④ 对比定植野生型Cs菌株和无法产生3种支链SCFA（异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸）的双基因敲除Cs突变株的小鼠，发现这些分子可调控宿主产生IgA的浆细胞。
Depletion of microbiome-derived molecules in the host using Clostridium genetics
2019-12-13, doi: 10.1126/science.aav1282
Science：从人类微生物组的数据海洋中，揪出菌群的生物活性小分子
Science[IF:41.037]
① 开发一种计算机算法MetaBGC，可基于宏基因组测序的读段数据，鉴定人类微生物组中的小分子生物合成基因簇（BGC）；② 用MetaBGC分析2544个人类宏基因组样本，发现约半数个体的菌群中都存在II型聚酮合酶（TII-PKS）的BGC，其中13个为新发现的，被多样化的菌群成员编码和表达；③ 用合成生物学策略对新发现的TII-PKS BGC产物进行表达和纯化，明确了分子结构，并发现这类分子具有抗菌活性，可能在生态位竞争和宿主防御中发挥作用。
A metagenomic strategy for harnessing the chemical repertoire of the human microbiome
2019-10-04, doi: 10.1126/science.aax9176
Cell[IF:36.216]
① 利用单菌株培养和G蛋白偶联受体（GPCR）的配体筛选系统PRESTO-Tango，从IBD患者的肠道菌群中筛选出144株菌株，其代谢产物可活化人类GPCR；② 菌群代谢产物激活的GPCR中，包含许多之前未找到配体的孤儿GPCR；③ 筛选到的菌株中，摩氏摩根菌可将膳食组氨酸转化为组胺并影响结肠蠕动，还可转化L-苯丙氨酸为强效精神活性物质，在有单胺氧化酶抑制剂时引发苯乙胺中毒；④ 肠道细菌产生的必需氨基酸L-苯丙氨酸，是GPR56和GPR97的受体激动剂。
A Forward Chemical Genetic Screen Reveals Gut Microbiota Metabolites That Modulate Host Physiology
2019-04-18, doi: 10.1016/j.cell.2019.03.036
Cell[IF:36.216]
① 分析1773个人宏基因组（包括4个身体部位），鉴定出4539个保守的小蛋白质家族；② 大部分都是此前未知的，>90%的小蛋白家族不含已知的结构域，约半数不存在于参考基因组中；③ 对于在已有宏转录组数据集中能找到同源性的小蛋白质家族，至少75%是活跃转录的；④ 预测了小蛋白的多种潜在功能，如管家功能、细胞间互作（如分泌或跨膜蛋白）、适应性（可发生水平转移）、抗噬菌体/其它细菌；⑤ 一种新型核糖体相关蛋白可能普遍存在于人体菌群中。
Large-Scale Analyses of Human Microbiomes Reveal Thousands of Small, Novel Genes
2019-08-08, doi: 10.1016/j.cell.2019.07.016
Science：含15个共变细菌的菌群“框架”，可反映肠道菌群发育程度
Science[IF:41.037]
① 分析孟加拉健康婴儿1月龄至5岁的肠道菌群，鉴定出含15个共变OTU的“生态群”；② 对印度和秘鲁儿童的分析显示，该生态群是发育中的肠道菌群的一个保守的结构特征，其变化可反映肠道菌群的发育程度；③ 该生态群可区分不同程度的营养不良婴儿，并可衡量患儿治疗后的肠道菌群修复情况；④ 在定植了含该生态群细菌的限菌仔猪中，随着断奶并喂养孟加拉婴儿辅食，仔猪肠道菌群复现了健康婴儿同阶段的变化情况，并分析了菌群代谢通路的改变。
A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development
2019-07-12, doi: 10.1126/science.aau4735
Nature[IF:43.07]
① 纳入596名足月儿分析1679个粪便宏基因组，发现分娩方式是影响新生儿期（≤1月龄）肠道菌群组成的重要因素；② 顺产婴儿富集双歧杆菌、埃希氏菌、拟杆菌和副拟杆菌；③ 剖腹产婴儿有较多的肠球菌、肠杆菌和克雷伯菌等医院环境相关机会致病菌，母亲用抗生素和非母乳喂养对顺产婴儿也有相似影响但程度较轻；④ 菌群差异随时间减少，但剖腹产婴儿持续缺少母亲传递的拟杆菌；⑤ 婴儿携带的机会致病菌存在毒力因子和抗生素耐药性，可能增加感染风险。
Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth
2019-09-18, doi: 10.1038/s41586-019-1560-1
Cell[IF:36.216]
① 在小鼠育种中，意外获得了对轮状病毒（RV）感染具有强抵抗力的免疫缺陷小鼠；② 这种保护作用由肠道菌群介导，且不依赖于天然淋巴细胞、干扰素、IL-17和IL-22等抗RV的免疫因素；③ 对RV的抵抗作用主要源于菌群中的分节丝状菌（SFB），给小鼠定植SFB可改变回肠基因表达，促进肠上皮细胞增殖、迁移和脱落，从而抵抗RV感染；④ 体外试验表明，SFB还可直接削弱RV的感染性；⑤ 从菌群中分离出的SFB-G菌株，可有效减少RV感染及其引起的新生小鼠腹泻。
Segmented Filamentous Bacteria Prevent and Cure Rotavirus Infection
2019-10-10, doi: 10.1016/j.cell.2019.09.028
Nature：特定肠道菌产生的羊毛硫抗生素可抵抗耐万古霉素肠球菌
Nature[IF:43.07]
① 含Blautia producta BPSCSK等4株共生菌的制剂，可恢复抗生素处理的小鼠对耐万古霉素肠球菌（VRE）的定植抵抗；② BPSCSK分泌的羊毛硫抗生素与乳酸乳球菌的乳链菌肽A相似，都可在体外抑制VRE生长，但乳酸乳球菌无法像BPSCSK那样在小鼠结肠内定植，因而不能在体内抑制VRE；③ 与乳链菌肽A相比，BPSCSK的羊毛硫抗生素比较窄谱，在抗VRE时不容易误伤其它共生菌；④ 肠道菌群的多样性和羊毛硫抗生素基因丰度，均与对VRE的定植抵抗能力正相关。
Microbiota-derived lantibiotic restores resistance against vancomycin-resistant Enterococcus
2019-08-21, doi: 10.1038/s41586-019-1501-z
Nature[IF:43.07]
① 人类肠道菌群中，拟杆菌目的多个菌种都含有获得性细菌间防御（AID）基因簇，编码一系列免疫基因，可抵御VI型分泌系统（T6SS）介导的种内和种间细菌拮抗；② 这些基因簇位于可移动元件上，在体外试验和限菌小鼠中，AID在细菌间的转移可帮助受体细菌中和T6S毒素；③ 鉴定出一种广泛存在于拟杆菌目细菌基因组中的重组酶相关AID亚型（rAID-1），其所含的免疫基因可为细菌提供保护作用；④ rAID-1基因在人粪便菌群中普遍活跃表达。
Human gut bacteria contain acquired interbacterial defence systems
2019-10-30, doi: 10.1038/s41586-019-1708-z
Science：肠内生存不易，倒位子或是细菌适应肠道环境的利器
Science[IF:41.037]
① 倒位子（inverton）是能发生可逆性倒位的基因间区域，是细菌适应环境的一种遗传机制；② 开发算法从5万多个细菌基因组中鉴定出4686个倒位子，在肠道菌中较普遍；③ 含有启动子的倒位子大多调节胞外产物，如荚膜多糖，提示细菌表面结构多样性对其在肠道内定殖的重要性；④ 抗生素抗性基因的启动子，其所处倒位子的方向可在抗生素处理后从“关闭”变为“打开”；⑤ 同一菌株的倒位子在粪菌移植后可改变方向，体现宿主施加的选择压力有个体差异。
Invertible promoters mediate bacterial phase variation, antibiotic resistance, and host adaptation in the gut
2019-01-11, doi: 10.1126/science.aau5238
菌群与药物代谢
Science[IF:41.037]
① 宿主和肠道细菌共同参与药物代谢，药物反应的个体差异性与肠道菌群的基因差异有关；② 利用无菌小鼠、药物代谢酶缺失细菌构建限菌小鼠模型，发现核苷类抗病毒药物溴夫定转化为肝毒性代谢物的过程，71%由肠道菌群完成；③ 该模型可用于定量测定宿主和肠道菌群对药物代谢的贡献，并成功检测了抗病毒药索利夫定的代谢情况；④ 利用无菌小鼠构建类似模型，证明肠道细菌参与了氯硝安定及相关药物的还原过程，该代谢过程也与药物毒性相关。
Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity
2019-02-08, doi: 10.1126/science.aat9931
Nature[IF:43.07]
① 分析76种/株人肠道细菌对271种口服药物的体外代谢，2/3的药物可被至少1株菌代谢，代谢活性与细菌类别和药物结构有关；② 用高通量方法在菌群中系统性鉴定细菌生成的药物特异性代谢物，以及代谢药物的细菌基因产物，确认了30个细菌酶可将20种药物转化为59种代谢物；③ 在小鼠中验证了特定菌和酶可直接而显著地影响特定药物的肠道和系统代谢，代谢药物的细菌基因及其同源基因在人肠道菌群中的丰度可部分解释药物代谢活性的个体差异。
Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes
2019-06-03, doi: 10.1038/s41586-019-1291-3
Science[IF:41.037]
① 帕金森药左旋多巴可被粪肠球菌的酪氨酸脱羧酶（TyrDC）转化为多巴胺，然后经迟缓埃格特菌的多巴胺脱羟基酶（Dadh）R506变异，代谢为m-酪胺；② 粪肠球菌、TyrDC基因和Dadh变异基因的丰度，与帕金森肠道菌群对左旋多巴和多巴胺的代谢活性相关；③ 卡比多巴可抑制人芳香氨基酸脱羧酶对左旋多巴的代谢，但无法有效抑制肠道菌对左旋多巴的代谢；④ 酪氨酸类似物AFMT可抑制TyrDC、粪肠球菌及患者肠道菌群对左旋多巴的脱羧，且在小鼠模型中有效。
Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism
2019-06-14, doi: 10.1126/science.aau6323
Cell[IF:36.216]
① 开发了一种可分析宿主-微生物-药物-营养互作的高通量平台；② 大肠杆菌通过PTS（磷酸转移酶系统）-Crp（转录因子）信号通路，整合来自二甲双胍和营养物质的信号；③ 二甲双胍促进细菌表达Crp，导致细菌产物胍丁胺积累，促进了宿主的脂肪酸氧化，可延长线虫和果蝇的寿命；④ 糖和氨基酸分别抑制和促进Crp及其下游的胍丁胺积累；⑤ 用计算机模拟分析4个欧洲队列，发现二甲双胍增加了糖尿病患者肠道菌群产生胍丁胺的能力和产胍丁胺细菌的丰度。
Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy
2019-08-29, doi: 10.1016/j.cell.2019.08.003
肠道菌群干预
Science[IF:41.037]
①严重急性营养不良患儿接受标准治疗后转为持续中度急性营养不良（MAM），伴随持续的肠道菌群发育滞后（不成熟），血浆蛋白、代谢物、生理指标和年龄相关的肠道菌群成员间有显著关联；②在人源化悉生动物中筛选旨在促进菌群成熟的辅食（MDCF）成分，并在定植MAM菌群的悉生动物模型中验证其功效；③在临床试验中，含鹰嘴豆粉、香蕉、大豆粉和花生粉的MDCF，明显改善了MAM患儿的菌群以及与生长、发育和免疫功能等相关的血浆蛋白质组标志物。
Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children
2019-07-12, doi: 10.1126/science.aau4732
Cell[IF:36.216]
①给无菌小鼠定植由20个明确菌株组成的人肠道菌群，喂食西式饮食+食物纤维制剂组合，发现不同纤维对菌群有不同调控作用；②用宏蛋白质组和正向遗传学方法，鉴定出纤维制剂中靶向特定肠道菌的生物活性多糖（如豌豆纤维中的阿拉伯聚糖可被多种拟杆菌利用）和细菌利用这些多糖的基因；③精细操纵菌群组成+基于磁珠的人工食物颗粒传感器，揭示出特定细菌在体内对纤维代谢的贡献，表明不同细菌对多糖的竞争互作导致纤维对菌群的选择性作用。
Interspecies Competition Impacts Targeted Manipulation of Human Gut Bacteria by Fiber-Derived Glycans
2019-09-19, doi: 10.1016/j.cell.2019.08.011
Nature Methods[IF:28.467]
①新开发的MAGIC方法，可以通过操纵移动基因元件库在肠道中直接改变肠道菌群；②利用大肠杆菌等菌株作为供体细菌，通过广谱细菌接合将模块化移动质粒(pGT)等基因操作元件转移入肠道菌群；③融合荧光活化细胞分选和16S分析方法，可以确定哺乳动物肠道内MAGIC方法操作成功的受体菌或转化子；④通过小鼠体内实验，证实了MAGIC方法可以使可操纵基因元件渗透到土著菌群中，并可从菌群中分离出经过基因操作的菌株。
Metagenomic engineering of the mammalian gut microbiome in situ
2019-01-14, doi: 10.1038/s41592-018-0301-y
New England Journal of Medicine[IF:70.67]
①两人在粪菌移植后感染了具有超广谱β-内酰胺类药物抗性的大肠杆菌，导致严重的菌血症；②一名患者是69岁的男性，患有肝硬化，参与一项通过粪菌移植治疗疑难肝性脑病的临床研究，其菌血症被治愈，后出院；③另一名是73岁的男性，患有骨髓增生异常综合征，在实施异体干细胞移植前服用了两次粪菌胶囊，后因重度菌血症死亡；④两人和粪菌供体中含有的大肠杆菌经鉴定为血清型O25:H4，两两之间无或者仅有1个SNP位点差异，故应为同一来源。
Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant
2019-10-30, doi: 10.1056/NEJMoa1910437
Nature Medicine[IF:30.641]
①一项回顾性研究，纳入2.2万名重症监护室患者，按治疗期间是否进行含鼠李糖乳杆菌GG（LGG）的益生菌干预，将患者分为两类；② 522名接受LGG干预的患者中，1.1%发生乳杆菌菌血症，而在21652名未接受LGG干预的患者中，这一比例为0.009%；③对血液中的细菌进行基因组测序和SNP分析，确认了LGG干预患者的乳杆菌菌血症来源为所服用的益生菌产品，且LGG在患者体内发生了适应性演化（如产生特定抗生素耐药性）。
Genomic and epidemiological evidence of bacterial transmission from probiotic capsule to blood in ICU patients
2019-11-07, doi: 10.1038/s41591-019-0626-9
代谢和代谢疾病
Nature[IF:43.07]
①与健康人或酗酒者相比，酒精性肝炎患者粪便中含有更多的粪肠球菌，约80%的患者携带这种菌；② 30%的酒精性肝炎患者中存在产细胞溶素的粪肠球菌，与疾病严重度和死亡率高度相关；③小鼠模型中，酗酒破坏肠道屏障，促进粪肠球菌进入肝脏，产生的细胞溶素可引起肝细胞死亡，加剧酒精诱导的肝脏疾病；④从污水中分离出产细胞溶素粪肠球菌菌株特异性的噬菌体，用于治疗定植患者菌群的小鼠，可降低其肝脏细胞溶素水平，显著减轻酒精诱导的肝病。
Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease
2019-11-13, doi: 10.1038/s41586-019-1742-x
Cell Metabolism[IF:22.415]
①从非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肠道菌群中，分离出高酒精产力（HiAlc）的肺炎克雷伯菌（Kpn）；②在一个NAFLD队列中约60%的患者携带HiAlc Kpn，且与疾病程度相关；③菌株定植和粪菌移植等实验表明，HiAlc Kpn通过产生内源性酒精诱导线粒体损伤来引起小鼠NAFLD，并破坏肠屏障，增加Th17等免疫细胞，加剧肝脏炎症；④ HiAlc Kpn+高脂饮食进一步促进小鼠NAFLD进展；⑤口服葡萄糖后测量血液酒精浓度，或可检测HiAlc细菌和由其引发的脂肪肝。
Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae
2019-09-19, doi: 10.1016/j.cmet.2019.08.018
Nature Medicine[IF:30.641]
①多囊卵巢综合征（PCOS）患者肠道菌群中普通拟杆菌（BV）增多，与甘氨脱氧胆酸（GDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平降低相关；②移植PCOS患者粪菌或定植BV，促进受体小鼠卵巢功能障碍、胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变、白介素（IL）-22分泌减少和不孕；③ GDCA和TUDCA通过增加GATA3表达诱导肠道3型天然淋巴细胞分泌IL-22；④ IL-22可能促进脂肪褐化、抑制卵巢颗粒细胞炎症，从而改善PCOS胰岛素抵抗和卵巢功能障碍；⑤ PCOS患者中IL-22水平降低。
Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome
2019-07-22, doi: 10.1038/s41591-019-0509-0
Science[IF:41.037]
①在T细胞中敲除Myd88的模型小鼠从中年开始迅速发胖，发展出代谢综合征；②该现象由肠道菌群介导，主要特征为梭菌纲细菌减少、功能减弱，与脱硫弧菌属过度生长有关，长期补充梭菌可改善其肥胖表型；③这些小鼠存在滤泡辅助性T细胞应答缺陷，IgA抗体异常靶向梭菌纲细菌，也是导致菌群中梭菌减少的潜在原因；④梭菌纲与脱硫弧菌属细菌的分泌物，分别抑制和促进参与脂质吸收的受体CD36的表达，从而调节宿主的脂质吸收能力来影响肥胖。
T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity
2019-07-26, doi: 10.1126/science.aat9351
Nature Medicine[IF:30.641]
①一项随机双盲安慰剂对照试验，40名超重/肥胖的胰岛素抵抗者分为3组，2个干预组每天口服10^10的Akk菌活菌或死菌，持续3个月；②安全性和耐受性良好，且未影响肠道菌群整体结构；③与安慰剂组相比，补充死菌显著降低了胰岛素水平、胰岛素抵抗和血浆总胆固醇，减少了白细胞计数和血液脂多糖，还略微降低了体重、脂肪量和臀围；④与干预前相比，补充死菌显著降低了肝脏疾病以及组织和肌肉损伤的血液标志物水平；⑤补充活菌的益处总体上不显著。
Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study
2019-07-01, doi: 10.1038/s41591-019-0495-2
Nature Medicine[IF:30.641]
①两种早衰小鼠模型中，存在肠道菌群失调，如变形菌门和蓝细菌增加、疣微菌门（包括Akk菌）减少；②在人类中，早衰患者也存在肠道失调，而百岁老人中潜在的有益（如Akk菌）和致病菌均增加；③移植野生型小鼠的粪菌，可改善早衰小鼠的健康并延长其寿命，Akk菌有关键作用，而给野生型小鼠移植早衰小鼠的粪菌则对代谢有影响；④恢复次级胆汁酸是粪菌移植改善早衰小鼠表型的潜在机制；⑤修正加速衰老相关的肠道失调，或有助于防治衰老相关疾病。
Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice
2019-07-22, doi: 10.1038/s41591-019-0504-5
Nature子刊：特定肠道菌将乳酸代谢为丙酸，或可增强运动能力
Nature Medicine[IF:30.641]
①马拉松选手长跑后，肠道菌群中韦荣球菌属丰度上升，从选手粪便中分离出一株非典型韦荣球菌，给小鼠灌胃可显著增加其力竭跑步时间；②对优秀运动员队列进行宏基因组学分析，发现运动后韦荣球菌属将乳酸代谢为丙酸的甲基丙二酰辅酶A通路的基因丰度上升；③同位素标记表明，血清乳酸可跨越肠上皮屏障进入小鼠肠道；④结肠内灌注丙酸也可增长小鼠力竭跑步时间；⑤韦荣球菌通过将运动生成的乳酸代谢为丙酸，来增强运动性能。
Meta-omics analysis of elite athletes identifies a performance-enhancing microbe that functions via lactate metabolism
2019-06-24, doi: 10.1038/s41591-019-0485-4
香港大学徐爱民等：肠道菌群及其代谢物，决定了锻炼能否有效预防糖尿病
Cell Metabolism[IF:22.415]
①运动干预对前驱糖尿病患者的糖稳态和胰岛素敏感性的改善作用，与肠道菌群的变化和对蛋白质及碳水化合物的代谢发酵能力密切相关；②从运动中获益的应答者，其肠道菌群在干预后，合成短链脂肪酸和GABA及分解支链氨基酸的能力增强；③不应答者的肠道菌群则产生更多有害代谢物；④小鼠粪菌移植试验证实，肠道菌群介导了锻炼对胰岛素抵抗的改善作用；⑤患者的基线菌群特征（如某些拟杆菌和GABA的丰度）可准确预测对运动干预的应答情况。
Gut Microbiome Fermentation Determines the Efficacy of Exercise for Diabetes Prevention
2019-11-27, doi: 10.1016/j.cmet.2019.11.001
Nature Biotechnology[IF:31.864]
①分析399人的659种血浆代谢物，发现其中40种能解释Shannon指数差异的45%，可用来预测人肠道菌群α多样性，宿主-微生物的共代谢物是强预测因子；②而77种血液临床化验和263种血液蛋白质不能预测肠道菌群α多样性；③在另一个540人的队列中验证了这些发现；④这40种代谢物中有13种是微生物来源，包括与心血管疾病、糖尿病和肾功能相关的TMAO、丙酸咪唑和硫酸对甲酚；⑤在极度肥胖个体中存在代谢扰动，宿主代谢物与α多样性的关联发生改变。
Blood metabolome predicts gut microbiome α-diversity in humans
2019-09-02, doi: 10.1038/s41587-019-0233-9
Nature Genetics[IF:25.455]
①纳入952名血糖量正常志愿者，整合其全基因组基因分型、肠道宏基因组和粪便短链脂肪酸（SCFA）含量数据，研究17种代谢产物与人体特征的关联性；②采用双向孟德尔随机化法（MR）进行因果分析发现，由宿主基因诱导的肠道丁酸盐增加能改善胰岛素反应；③宿主基因诱导的丙酸盐生成和吸收异常会增加其含量，进而提高二型糖尿病风险；④肠道菌群和宿主的代谢状况具有因果联系，MR分析法可用于研究菌群相关的因果联系。
Causal relationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolic diseases
2019-02-18, doi: 10.1038/s41588-019-0350-x
Science[IF:41.037]
①肠道菌群诱导小肠上皮细胞的组蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）表达；②菌群通过调控HDAC3与靶基因的结合，来控制肠上皮细胞组蛋白乙酰化和基因表达（营养摄入和脂代谢相关基因等）的节律性，调控营养摄入的昼夜节律；③ HDAC3还可与PGC1α结合，共同活化雌激素相关受体α，来增强脂质转运蛋白基因Cd36的表达，促进脂质吸收，引起血液甘油三酯浓度的节律性变化；④打破昼夜节律（模拟倒时差）可促进小鼠的食源性肥胖，该现象依赖于肠上皮HDAC3。
The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3
2019-09-27, doi: 10.1126/science.aaw3134
免疫调控
Science[IF:41.037]
①将常规实验小鼠的胚胎植入野生小鼠，获得具有天然菌群和病原体的“野化鼠”，其肠道、皮肤和阴道的细菌群以及肠道真菌组和病毒组，均类似野生小鼠，而与常规小鼠不同；②野化鼠的菌群在至少5代内保持稳定，被抗生素和高脂饮食扰动后有良好的恢复性，与常规小鼠同笼饲养也不影响其菌群；③野化鼠的脾脏（核心淋巴器官）和血液免疫表型与野生小鼠类似；④在两项临床前实验中，与常规小鼠相比，野化鼠可准确反映人类患者对药物的免疫应答。
Laboratory mice born to wild mice have natural microbiota and model human immune responses
2019-08-02, doi: 10.1126/science.aaw4361
Cell[IF:36.216]
①对于缺乏流感抗体的健康人，在服用抗生素破坏肠道菌群期间接种流感疫苗，会削弱疫苗引起的H1N1特异性IgG1和IgA应答；②在有预存免疫的个体中，抗生素未影响疫苗的抗体反应；③抗生素增强了血液基因表达的炎症特征（对疫苗的应答与老人相似）和树突状细胞活化；④还改变了血液代谢组，次级胆汁酸的大幅减少可能导致了炎症相关的AP-1/NR4A信号和炎性体活化；⑤抗生素引起的关键肠道菌缺失，通过不同机制影响炎症信号和疫苗诱导的抗体反应。
Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans
2019-09-05, doi: 10.1016/j.cell.2019.08.010
Science：共生菌引起的肠道适应性免疫应答，具有个体差异
Science[IF:41.037]
①小鼠肠道内的Akk菌，可在稳态下诱导T细胞依赖性的免疫球蛋白G1（IgG1）抗体生成；②在菌群简单明确的限菌小鼠中，Akk菌仅引起派尔集合淋巴结内的抗原特异性滤泡辅助性T细胞（TFH）增多，而不诱导其它辅助性T细胞；③但在拥有复杂菌群的普通小鼠中，Akk菌可诱导其它类型的T细胞应答，包括使肠道固有层内的促炎性T细胞类群扩增；④针对Akk菌的T细胞应答在不同小鼠间呈异质性（“情境”依赖性），可能与菌群内其它微生物的影响有关。
Akkermansia muciniphila induces intestinal adaptive immune responses during homeostasis
2019-06-21, doi: 10.1126/science.aaw7479
Science：限制饮食中的乳糖，抑制移植物抗宿主病的肠菌推手
Science[IF:41.037]
①分析1325名同种异体造血干细胞移植患者的粪菌，发现患者在治疗期间普遍存在肠球菌扩张成为优势菌的现象；②术后早期的肠球菌过度生长，与较高的移植物抗宿主病（GVHD）和死亡风险相关；③在小鼠模型中验证了上述发现，并证实肠球菌可恶化GVHD；④宏基因组学分析和体外培养试验表明，乳糖促进肠球菌生长，对小鼠进行无乳糖喂养可限制肠球菌生长，减轻GVHD；⑤携带乳糖吸收障碍基因变异的患者，无法有效清除抗生素干预后的肠球菌过度生长。
Lactose drives Enterococcus expansion to promote graft-versus-host disease
2019-11-29, doi: 10.1126/science.aax3760
Science[IF:41.037]
①自发自身免疫性心肌炎小鼠（TCRM）中，肠道菌群的存在促进发病和死亡，肌球蛋白重链6（MYH6）特异性CD4+ T细胞可与肠道菌群互作；②肠道共生的多形拟杆菌（Bt）等产生的β-半乳糖苷酶是MYH6类似物，将这种菌定植于TCRM无菌小鼠中，可诱导识别心肌肌球蛋白的交叉反应性TH17细胞；③用抗生素处理TCRM小鼠可减轻炎症反应，预防心脏病死亡；④在急性心肌炎患者血液中，抗Bt的IgG水平升高，MYH6和β-半乳糖苷酶交叉反应性T细胞活化。
Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy
2019-11-15, doi: 10.1126/science.aav3487
Nature Medicine[IF:30.641]
①给无菌小鼠移植婴儿粪菌，健康婴儿的菌群可预防小鼠发生牛奶过敏（CMA），而CMA婴儿的菌群无此保护作用；② 58个OTU在健康和CMA婴儿粪便中存在丰度差异，受体小鼠粪菌中也有相似差异；③两组小鼠的回肠上皮细胞基因表达不同，回肠菌群组成的差异与粪便菌群相似，提示回肠细菌可能调控宿主代谢和免疫从而影响食物过敏；④分析回肠差异性表达基因和菌群OTU的关系，结合单一定植实验，鉴定出产生丁酸的梭菌属粪厌氧棒状菌对CMA起保护作用。
Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food allergy
2019-01-14, doi: 10.1038/s41591-018-0324-z
Nature子刊：菌群疗法诱导特定T细胞，或是治疗食物过敏新策略
Nature Medicine[IF:30.641]
①食物过敏（FA）婴儿的肠道菌群失调并随时间演变，梭菌目成员尤受影响，特别是S. variabile，FA菌群无法保护小鼠抵御FA；② FA中对肠道菌群的免疫应答异常，粪便菌群结合的sIgA减少、IgE增多；③联用6种梭菌属细菌，或5种免疫调节性拟杆菌目细菌，或单独用S. variabile，可改善粘膜免疫应答，抑制小鼠FA，而口服丁酸无效；④细菌治疗通过MyD88依赖性的方式，促进生成ROR-γt+ Treg，从而抑制FA；⑤ FA婴儿和小鼠中这类Treg水平显著降低。
Microbiota therapy acts via a regulatory T cell MyD88/RORγt pathway to suppress food allergy
2019-06-24, doi: 10.1038/s41591-019-0461-z
Science[IF:41.037]
①无菌小鼠缺少黏膜相关恒定T细胞（MAIT），但定植菌群后MAIT数量增多，胸腺中增殖的主要是RORγt+ MAIT17；②胸腺内的MAIT发育需要定植能产生维生素B2代谢物5-OP-RU的共生菌（如表达RibD的大肠杆菌）；③ 5-OP-RU可快速跨越黏膜屏障进入胸腺，被胸腺细胞捕获并通过MHC Ib分子MR1呈递给MAIT，经T细胞受体信号活化PI3K通路，驱动MAIT细胞扩增；④但单独注射5-OP-RU会使小鼠胸腺内MAIT数量减少，提示MAIT生存/增殖还需要菌群诱导的其它介质。
Microbial metabolites control the thymic development of mucosal-associated invariant T cells
2019-08-30, doi: 10.1126/science.aaw2719
Science[IF:41.037]
①小鼠生命早期存在MAIT细胞发育的窗口期，该时期暴露于产生核黄素衍生物（如5-OP-RU）的共生菌群（如肠杆菌科细菌）的情况，决定了MAIT细胞的发育和之后在组织中的数量；②成年小鼠中，皮肤MAIT细胞主要是产生IL-17A的亚型，有组织修复相关的转录组特征，其稳态的维持需要IL-23；③ MAIT细胞与皮肤共生菌的互作依赖于IL-1、IL-18和MHC Ib分子MR1介导的微生物核黄素代谢物呈递；④局部施用5-OP-RU可使小鼠皮肤MAIT细胞增多，促进伤口愈合。
MAIT cells are imprinted by the microbiota in early life and promote tissue repair
2019-10-25, doi: 10.1126/science.aax6624
Nature：IL-2的肠道稳态维持作用受菌群与IL-1β影响
Nature[IF:43.07]
①小鼠中肠道中，调节性T细胞（Treg ）和免疫稳态的维持依赖于IL-2；② T细胞的IL-2产量不影响Treg数量，3类固有淋巴细胞（ILC3）才是小肠中主要的IL-2生产者，生产过程由IL-1β选择性诱导；③小肠中巨噬细胞产生IL-1β，MYD88和NOD2介导的菌群感应影响该IL-1β生产过程；④ ILC3产生的IL-2对维持小肠中Treg数量、免疫稳态以及对膳食抗原的耐受具有核心作用；⑤克罗恩病患者小肠中由ILC3产生的IL-2显著降低，与Treg数量减少相关。
Innate lymphoid cells support regulatory T cells in the intestine through interleukin-2
2019-04-03, doi: 10.1038/s41586-019-1082-x
Science：“看透”调控T细胞的分节丝状菌与肠上皮细胞的亲密接触
Science[IF:41.037]
①电子断层成像技术显示，小鼠肠道中，分节丝状菌（SFB）可直接“钩”住肠上皮细胞（IEC），并在钩尖处触发内吞囊泡形成；②这些囊泡含有能诱导Th17细胞的SFB细胞壁蛋白，经内体-溶酶体网络，在IEC内从顶端运输至基底外侧；③该内吞过程依赖于肌动蛋白调节因子CDC42，若IEC缺乏CDC42，则SFB诱导的细胞内吞和IEC内抗原蛋白转移作用受损，使SFB诱导的Th17细胞减少；④这种微生物黏附触发的内吞作用，可能是SFB独有的。
Endocytosis of commensal antigens by intestinal epithelial cells regulates mucosal T cell homeostasis
2019-03-08, doi: 10.1126/science.aat4042
Nature[IF:43.07]
①饮食和肠道菌群因素都可影响小鼠肠道胆汁酸（BA）库的组成，调控结肠RORγ+调节性T细胞（Treg）的数量；②敲除肠道共生细菌（多形拟杆菌、脆弱拟杆菌）的胆汁酸代谢通路，会抑制其诱导小鼠结肠RORγ+Treg的能力；③在SPF小鼠中，菌群BA代谢物主要经维生素D受体（VDR）调控结肠RORγ+Treg的数量；④在饮食营养不充足的SPF小鼠中，恢复肠道BA库（补充特定组合的初级或次级BA），可经BA-VDR轴增加结肠RORγ+Treg，减少对结肠炎的易感性。
Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis
2019-12-25, doi: 10.1038/s41586-019-1865-0
Nature：胆汁酸代谢产物调控Th17细胞与Treg的分化
Nature[IF:43.07]
①对胆汁酸代谢产物文库进行筛选，鉴定出2种不同的石胆酸（LCA）衍生物——3-oxoLCA与isoalloLCA对分离自小鼠的T细胞起到调控作用；② 3-oxoLCA通过直接结合关键转录因子RORγt，以抑制Th17细胞的分化；③ isoalloLCA通过诱导线粒体活性氧的产生，促进Treg的分化，isoalloLCA介导的Treg分化需要内源性Foxp3增强子——保守非编码序列3的参与；④在小鼠肠道固有层中，3-oxoLCA及isoalloLCA处理可分别降低Th17细胞的分化或促进Treg的分化。
Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation
2019-11-27, doi: 10.1038/s41586-019-1785-z
Nature[IF:43.07]
①有菌小鼠（而非无菌小鼠）的特定小肠内容物组分，可诱导肠道CX3CR1+单核细胞伸出树突结构，该作用由CX3CR1+细胞高表达的G蛋白偶联受体GPR31介导；②鉴定出菌群代谢物丙酮酸和乳酸可活化GPR31，口服这两种代谢物或其产生菌瑞士乳杆菌，均可在野生型小鼠（而非Gpr31b敲除小鼠）中增强小肠CX3CR1+细胞的树突突出；③小鼠口服非致病性鼠伤寒沙门氏菌作为疫苗，若之前服用丙酮酸或乳酸，可增强疫苗诱导的对致病性鼠伤寒沙门氏菌的抵抗力。
GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1+ cells by bacterial metabolites
2019-01-23, doi: 10.1038/s41586-019-0884-1
Nature Immunology[IF:23.53]
①用抗病毒药清除小鼠肠道共生病毒后，肠道上皮内淋巴细胞（IEL）大幅减少，主要是CD8αα+TCR-αβ+和CD8αβ+TCR-αβ+亚群；②肠道抗原呈递细胞通过胞内的病毒RNA感受器RIG-I识别共生病毒，经MAVS-IRF-1通路促进其生成IL-15，以不依赖于IFN-I的方式，维持IEL的增殖和生存；③抗病毒处理和RIG-I缺陷均使小鼠肠道菌群改变，但不是造成IEL缺失的原因；④清除共生病毒的小鼠中，提高IL-15可恢复缺失的IEL，逆转对DSS诱导的结肠炎的易感性。
Commensal viruses maintain intestinal intraepithelial lymphocytes via noncanonical RIG-I signaling
2019-10-21, doi: 10.1038/s41590-019-0513-z
Nature[IF:43.07]
①肠道3型天然淋巴细胞（ILC3）中，生物钟基因和ILC3相关转录因子存在节律性表达模式；②小鼠中，敲除ILC3中的节律调控因子Arntl，可破坏肠道ILC3稳态，使其数量大幅减少，ILC3中和肠道固有层归巢有关的受体表达降低；③伴随肠上皮反应性基因表达降低，肠道菌群失调（如变形菌和拟杆菌的昼夜节律模式改变），肠道感染易感性增加，并扰动脂代谢；④光暗周期和大脑节律信号是影响ILC3生物钟的主要因素，进食节律和微生物信号有局部调控作用。
Light-entrained and brain-tuned circadian circuits regulate ILC3s and gut homeostasis
2019-09-18, doi: 10.1038/s41586-019-1579-3
Nature[IF:43.07]
①肠道引流淋巴结（gLN）的免疫功能在不同肠道区域有差异，不同gLN中基质细胞和树突细胞的基因表达不同，针对相同抗原的T细胞极化也不同；②近端小肠的gLN选择性促进耐受型免疫反应，而远端小肠的gLN促进促炎T细胞反应；③上述区域化差异，使远端小肠的gLN可作为疫苗靶标，也保证了在肠道感染发生时十二指肠的FOXP3+ Treg细胞可被成功诱导；④移除特定的远端小肠gLN、十二指肠感染均会破坏gLN的区域化差异，影响淋巴器官和组织免疫反应。
Compartmentalized gut lymph node drainage dictates adaptive immune responses
2019-04-15, doi: 10.1038/s41586-019-1125-3
Science[IF:41.037]
①肠道上皮细胞（IEC）的内质网应激反应会引发多反应性IgA反馈，该免疫反馈可以抵御肠道炎症；② IEC的内质网应激会引起B1b细胞激活和扩增，该过程不依赖于共生菌群与T细胞，并伴随着肠道上皮固有层和肠腔内IgA的增加；③有细胞自噬缺陷的健康人肠道上皮会表现出内质网应激反应，这类人群中表达IgA的浆细胞数量有所增加；④发生内质网应激反应时，IEC将信号传递到腹膜，引发不依赖于T细胞的、具有屏障保护性的IgA免疫反馈。
Epithelial endoplasmic reticulum stress orchestrates a protective IgA response
2019-03-01, doi: 10.1126/science.aat7186
Nature[IF:43.07]
①整合素β7+天然肠上皮内T淋巴细胞（天然IEL）分散在整个小肠上皮细胞层，调节全身代谢；②缺乏天然IEL的小鼠代谢极度活跃，在喂食高脂和高糖饮食时，对肥胖、高胆固醇血症、高血压、糖尿病和动脉粥样硬化具有抗性；③天然IEL缺乏对心血管病的预防作用，依赖于肠降血糖素GLP-1；④ IEL通过控制GLP-1受体的表达，来调控GLEL-1的生物利用度；⑤ IEL的调控作用在食物短缺情况下提供了生存优势，但当今高脂、高糖饮食情况下却带来了健康负担。
Gut intraepithelial T cells calibrate metabolism and accelerate cardiovascular disease
2019-01-31, doi: 10.1038/s41586-018-0849-9
Cell[IF:36.216]
①在乳糜泻中，由膳食蛋白抗原引起的慢性炎症状态会永久地改变肠道上皮中先天样TCRγδ+上皮内淋巴细胞（IEL）群的组成；②先天样γδ1+ IEL对嗜乳脂蛋白样分子BTNL3/BTNL8具有特异性反馈，乳糜泻时该IEL被表达干扰素γ的γδ1+ IEL代替；③乳糜泻时，γδ1+ IEL的T细胞受体（TCR）库发生了永久性变化，无法识别BTNL3/BTNL8；④缺少BTNL8，会导致先天样γδ1+ IEL在乳糜泻时永久消失，减少膳食蛋白恢复BTNL8表达无法恢复先天样γδ1+ IEL。
Chronic Inflammation Permanently Reshapes Tissue-Resident Immunity in Celiac Disease
2019-02-05, doi: 10.1016/j.cell.2018.12.039
炎症性肠病
Lancet：临床指标+肠道菌群/肠道基因表达，预测小儿结肠炎治疗应答
Lancet[IF:59.102]
①纳入约400名新诊断儿科溃疡性结肠炎患儿，进行标准化结肠炎治疗和评估；② 150例第52周达到无需皮质类固醇治疗的缓解效果，74例升级为免疫调节剂，123例抗TNFα治疗，25例结肠切除术；③抗菌肽基因谱、瘤胃球菌科与萨特氏菌属的丰度与无需皮质类固醇治疗的缓解相关；④预测对生物疗法的反应可考虑肠道菌群和宿主肠道基因表达的变化；⑤早期使用美沙拉嗪或皮质类固醇，可在第4周用这些疗法作为第52周结果的预测因子，及时引入额外的药物治疗。
Clinical and biological predictors of response to standardised paediatric colitis therapy (PROTECT): a multicentre inception cohort study
2019-03-29, doi: 10.1016/S0140-6736(18)32592-3
JAMA[IF:51.273]
①一项随机双盲临床试验中，73例轻中度活动性溃疡性结肠炎患者分为两组，1周内行3次结肠镜粪菌移植（FMT），分别使用厌氧条件制备的健康供体合并粪菌（dFMT，38例）或自体粪菌（aFMT，35例）；② 8周后，aFMT组的无类固醇缓解率为9%，而dFMT组为32%，其中42%的患者在12个月时仍维持病情缓解；③ 4和8周时，dFMT患者的菌群多样性上升，特定厌氧细菌/古菌增多，两组的粪便丁酸等SCFA水平无显著差异；④ dFMT组有3例严重不良事件，aFMT组有2例。
Effect of Fecal Microbiota Transplantation on 8-Week Remission in Patients With Ulcerative Colitis A Randomized Clinical Trial
2019-01-15, doi: 10.1001/jama.2018.20046
Nature子刊：改善肠道屏障、菌群和炎症的纳米药物或能治疗结肠炎
Nature Materials[IF:38.887]
①开发一种被透明质酸覆盖的胆红素纳米药物（HABN），口服后可在急性结肠炎模型小鼠发炎的结肠上皮处积累；②胆红素的强抗氧化作用，使HABN可保护结肠上皮细胞抵抗细胞凋亡，促进上皮屏障恢复；③ HABN还能调节肠道菌群，提高菌群的丰富度和多样性，增加对肠道稳态有益的Akk菌和梭菌属XIVα的丰度；④ HABN可通过透明质酸-CD44互作，与促炎的巨噬细胞结合，调节先天免疫应答，使炎症细胞因子降低、抗炎细胞因子升高，有较强的抗结肠炎疗效。
Hyaluronic acid–bilirubin nanomedicine for targeted modulation of dysregulated intestinal barrier, microbiome and immune responses in colitis
2019-08-19, doi: 10.1038/s41563-019-0462-9
Nature[IF:43.07]
①炎症性肠病（IBD）患者的菌群与代谢受个体、疾病、饮食和时间等的影响；②代谢产物与菌群多样性较低，分为不活跃和活跃两个亚群，后者伴随着菌群转录、代谢物库（酰基肉碱，胆汁酸和短链脂肪酸）及血清抗体的失调；③专性厌氧菌减少和兼性厌氧菌过度生长，普拉氏梭杆菌、罕见小球菌属、罗斯氏菌、大肠杆菌等导致代谢失调，甲咪唑、乙酸和尿酸是代谢组移位的标志物；④宿主差异基因可直接影响共生微生物的基因，并富集到IL-17等免疫通路。
Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases
2019-05-29, doi: 10.1038/s41586-019-1237-9
Nature Medicine[IF:30.641]
①通过重复两项长期炎症性肠病（IBD）队列研究，类杆菌、厚壁菌菌和变形杆门是区别患者与健康人群的主要细菌；②克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者的菌群结构异于健康人群，CD患者的菌群紊乱程度更甚于UC患者；③ CD和UC患者分别具有特征性的细菌互作网络，包含毛螺菌科和瘤胃菌科的互作网络的紊乱，与疾病的频繁复发、抗TNF-α抗体治疗低效化相关；④当CD患者炎症部位被切除后，上述互作网络的结构变化是康复期内疾病复发的标志。
Microbial network disturbances in relapsing refractory Crohn’s disease
2019-01-21, doi: 10.1038/s41591-018-0308-z
Immunity[IF:21.522]
①纳入17名健康人和15名炎症性肠病（IBD）患者的粪便样本，对无菌小鼠进行粪菌移植；②在受体小鼠肠道中，IBD菌群可诱导更多的辅助性T细胞（Th）2和Th17，而健康菌群能诱导更多的RORγt+调节性T细胞（Treg），两种菌群对FoxP3+Treg的影响无差异；③在结肠炎易感小鼠模型中，与健康菌群相比，定植IBD菌群可加剧疾病；④人类供体菌群在受体小鼠中诱导RORγt+Treg和Th17的比例，可准确预测供体的IBD疾病状况和受体模型小鼠的结肠炎严重程度。
Microbiotas from Humans with Inflammatory Bowel Disease Alter the Balance of Gut Th17 and RORγt+ Regulatory T Cells and Exacerbate Colitis in Mice
2019-01-15, doi: 10.1016/j.immuni.2018.12.015
Nature[IF:43.07]
①用单细胞RNA测序分析健康人结肠上皮细胞多样性，发现肠隐窝内存在吸收细胞和分泌细胞的分化梯度；②发现隐窝顶部的一种感知pH的新型吸收细胞，表达两种通道蛋白BEST4和OTOP2以及饱腹肽尿鸟苷素，在炎症性肠病（IBD）和结直肠癌中失调；③揭示了IBD中不同类型结肠上皮细胞的基因表达异常，鉴定出5种杯状细胞亚型，发现其分泌的抑菌抗蛋白酶分子WFDC2在患者中表达下调；④小鼠中，WFDC2维持肠上皮屏障完整性，防止共生菌入侵和粘膜炎症。
Colonic epithelial cell diversity in health and inflammatory bowel disease
2019-02-27, doi: 10.1038/s41586-019-0992-y
Cell[IF:36.216]
①分析溃疡性结肠炎（UC）和健康人结肠粘膜中近37万个单细胞转录组，鉴定出51种细胞，主要是上皮、基质和免疫细胞；② M样细胞、炎性单核细胞、炎性成纤维细胞（IAF）、CD8+IL-17+T细胞，在UC中增多，是细胞间互作的核心；③炎性单核细胞和IAF可能分别通过表达制瘤素M（OSM）及其受体，介导抗TNF治疗的耐药性；④许多UC风险基因具有细胞类型特异性，根据基因共表达情况，可将过半数的风险基因归于10个模块；⑤发掘了潜在的因果性风险基因。
Intra- and Inter-cellular Rewiring of the Human Colon during Ulcerative Colitis
2019-07-25, doi: 10.1016/j.cell.2019.06.029
Cell[IF:36.216]
①对5名小儿IBD、6名小儿结肠炎及6名健康儿童的结肠活检样本进行单细胞RNA测序；②在CD45+ 免疫细胞及CD45- 非免疫细胞中鉴定出多种疾病特异性的基因表达变化；③共同特征是cAMP信号受损，具体表现为表达PDE4B及TNF的巨噬细胞浸润增加、表达CD39的上皮内T细胞丰度降低、血小板聚集及5羟色胺释放；④双嘧达莫可抑制巨噬细胞的浸润并降低其TNF-α的表达，增加上皮内T细胞的CD39表达，在8名小儿结肠炎患者及1名小儿IBD患者中可改善临床症状。
Mucosal Profiling of Pediatric-Onset Colitis and IBD Reveals Common Pathogenics and Therapeutic Pathways
2019-11-14, doi: 10.1016/j.cell.2019.10.027
Cell[IF:36.216]
①对回肠克罗恩病（iCD）患者的病灶进行单细胞测序，发现一部分患者的炎症组织中表现出一种独特的细胞模块——GIMATS；②相比于正常组织，GIMATS模块中的IgG浆细胞、炎症性单核吞噬细胞、活化T细胞及基质细胞显著增加；③在4个独立的iCD患者队列（共441名患者）中，部分患者的病灶中也存在GIMATS模块；④ GIMATS模块的存在与抗TNF治疗的失败（未能完成持久的无需皮质类固醇的缓解）相关。
Single-Cell Analysis of Crohn’s Disease Lesions Identifies a Pathogenic Cellular Module Associated with Resistance to Anti-TNF Therapy
2019-09-05, doi: 10.1016/j.cell.2019.08.008
菌群与癌症
Nature：诱导CD8 T细胞的11株肠道菌，或能强化癌症治疗
Nature[IF:43.07]
①从健康人粪便中分离出11株细菌，当联合定植于肠道时，可在小鼠肠道和其它器官中有效诱导生成IFN-γ的CD8 T细胞，而不引起炎症；②该诱导作用依赖于CD103+树突细胞和MHC Ia抗原呈递分子；③共定植这11株菌不仅能提高小鼠对李斯特致病菌感染的抗性，还能增强IFN-γ+ CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫，抑制小鼠肿瘤进展，强化免疫检查点抑制剂的疗效而不引起结肠炎副作用；④这11株菌在人肠道中普遍为低丰度菌，有望用于治疗癌症和感染等疾病。
A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity
2019-01-23, doi: 10.1038/s41586-019-0878-z
Nature[IF:43.07]
①真菌可从小鼠肠腔转移至胰腺，在胰腺导管腺癌（PDA）患者和小鼠模型中，肿瘤内真菌含量大幅升高；② PDA小鼠肠道真菌组改变，肿瘤真菌组的构成与肠道或正常胰腺都不同，且富含马拉色菌属；③用药物清除真菌组，可抑制PDA小鼠的肿瘤生长、提高化疗效果，而定植马拉色菌（而非其它真菌）可加速肿瘤形成；④甘露糖结合凝集素（MBL）与真菌细胞壁多糖结合引起的补体级联反应，是真菌加速PDA进展的关键，敲除MBL或补体C3可减缓小鼠PDA进展。
The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL
2019-10-02, doi: 10.1038/s41586-019-1608-2
Cell[IF:36.216]
①生存期短（STS）和生存期长（LTS）的胰腺癌（PDAC）患者，其肿瘤菌群组成有显著差异，LTS患者的肿瘤菌群有更高的α多样性；②用LTS患者肿瘤中富集的3个菌属（假黄色单胞菌、糖多孢菌、链霉菌）+1个菌种（克劳氏芽孢杆菌），能较准确预测患者的长期生存，与患者的抗肿瘤免疫活化（募集并激活CD8+ T细胞）相关；③将STS、LTS和对照个体的粪菌移植给小鼠，可对肿瘤菌群组成（小部分通过细菌移位）、肿瘤生长和肿瘤内免疫浸润产生影响。
Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes
2019-08-08, doi: 10.1016/j.cell.2019.07.008
Science[IF:41.037]
①含有生物合成基因岛pks的大肠杆菌可产生细菌毒素colibactin，可能促进大肠癌发生；②用非靶向DNA加合物组学，在与pks+大肠杆菌共培养的上皮细胞系中，鉴定出2种特异性富集的DNA腺嘌呤烷基化加合物，推测是不稳定的colibactin-DNA交联结构的分解衍生物；③给无菌小鼠定植pks+大肠杆菌，在结肠上皮细胞中也检测出上述DNA加合物；④通过化学合成等方法解析了DNA加合物的化学结构，colibactin的环丙烷环在其与DNA的烷基化反应中有关键作用。
The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA
2019-02-15, doi: 10.1126/science.aar7785
Nature Medicine[IF:30.641]
①纳入来自欧美、东亚地区的8项人群对照研究共计768参与者，发现在结直肠癌（CRC）患者的粪便菌群中有29个菌种丰度升高；②来自单个CRC研究的特征菌群，同样可预测其他研究中的CRC患者；③ CRC患者的粪便菌群基因组中，分解蛋白质和粘蛋白的基因较多，降解碳水化合物的基因减少；④ CRC患者体内的次级胆汁酸产量可能增加，CRC相关的肠道菌群变化很可能与高脂、高肉类的饮食相关；⑤ CRC相关的特征菌群及其功能，有望在全球用于CRC诊断。
Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer
2019-04-01, doi: 10.1038/s41591-019-0406-6
Nature Medicine[IF:30.641]
①对7个队列的数据集进行荟萃分析，寻找通用的结直肠癌（CRC）肠道菌群标志物，并在2个额外队列中进行验证，共涉及969个粪便宏基因组；② CRC肠道菌群比对照具有更高的丰富度，口腔菌种的富集是部分原因；③菌群功能中，糖异生以及腐败和发酵通路与CRC相关，而水苏糖和淀粉降解通路与对照相关；④用机器学习鉴定出含16个菌群物种的最小集合，可较准确的区分CRC与对照（AUC>0.8）；⑤菌群基因中，胆碱三甲胺裂解酶基因（cutC）在CRC中富集。
Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation
2019-04-01, doi: 10.1038/s41591-019-0405-7
Nature Medicine[IF:30.641]
① 616位参与者接受结肠镜检查，发现在多发性息肉样腺瘤、粘膜内癌和更严重的病变中，粪便微生物组和代谢组的变化显著；②从粘膜内瘤到更晚期阶段, 具核梭杆菌显著增加；③ Atopobium parvulum和Actinomyces odontolyticus在粘膜内瘤中同时出现，在多发性息肉腺瘤和/或粘膜内癌病理下显著增加；④粘膜内癌患者粪便中，代谢物支链氨基酸和苯基丙氨酸增加，胆汁酸如脱氧胆酸在多发性息肉腺瘤和/或粘膜内癌患者中显著增加。
Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer
2019-06-06, doi: 10.1038/s41591-019-0458-7
肠脑轴
Nature[IF:43.07]
①抗生素处理（ABX）和无菌的成年小鼠有恐惧消退学习缺陷；②单细胞测序发现，相关的关键脑区内，兴奋性神经元和胶质细胞等多种细胞的基因表达改变；③双光子活体成像发现，消退学习过程中ABX小鼠的突触后树突棘重构受损，或与小胶质细胞不成熟有关，同时相关神经活动减弱；④给新生无菌小鼠定植多样化的菌群可恢复消退学习能力；⑤菌群可能通过特定代谢物（而非迷走神经）影响消退学习，无菌小鼠中与神经精神疾病有关的4种代谢物显著降低。
The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning
2019-10-23, doi: 10.1038/s41586-019-1644-y
Nature[IF:43.07]
①易感ALS（肌萎缩侧索硬化症）的模型小鼠在运动神经障碍出现前，已存在肠道菌群失调，抗生素处理可加剧病症；②鉴定出11种细菌与ALS相关，给抗生素处理的模型小鼠进行单菌补充，可减轻（Akk菌）或恶化（迪氏副拟杆菌、扭链瘤胃球菌等）症状；③补充Akk菌使模型小鼠大脑中的烟酰胺（NAM）增加，持续系统性补充NAM可改善模型小鼠的运动症状、改变脊髓基因表达；④ ALS患者肠道菌群中，参与色氨酸和NAM代谢的基因减少，血液和脑脊液NAM降低。
Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice
2019-07-22, doi: 10.1038/s41586-019-1443-5
Cell[IF:36.216]
①将自闭症（ASD）或发育正常（TD）者的人肠道菌群移植给无菌小鼠，定植ASD菌群的小鼠子代（oASD）呈现自闭症行为特征；②鉴定出多个肠道细菌类群与小鼠自闭症行为相关；③ oASD小鼠大脑中ASD相关基因发生广泛的可变剪接；④ oASD和oTD小鼠的肠道代谢组谱不同，在菌群对行为的调节机制中，氨基酸代谢可能很关键；⑤给ASD模型母鼠口服缺乏的具有神经活性的菌群代谢物5-氨基戊酸或牛磺酸，可改善其子代小鼠的行为异常，调节大脑神经元兴奋性。
Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice
2019-05-30, doi: 10.1016/j.cell.2019.05.004
Cell[IF:36.216]
①源于肠道的IgA+浆细胞（PC）和/或浆母细胞（PB），可在稳定状态下离开肠道进入其它组织；②多发性硬化（MS）小鼠模型（EAE）中，这些免疫细胞可在发病期间进入大脑和脊髓，伴随其在肠道内的数量大幅降低，相似的，MS复发患者粪便菌群结合的IgA减少；③去除PB和PC可恶化EAE，而补充源于肠道的IgA+PC可减轻疾病，该保护性作用依赖于PB和PC生成的IL-10；④补充促IgA的肠道微生物，或过表达BAFF以增加肠道IgA+PC，均可使小鼠抵抗EAE。
Recirculating Intestinal IgA-Producing Cells Regulate Neuroinflammation via IL-10
2019-01-03, doi: 10.1016/j.cell.2018.11.035
Nature[IF:43.07]
①革兰氏阴性菌的脂多糖可触发宿主细胞的线粒体抗原呈递（MitAP）；②感染肠道致病菌，可在Pink1敲除小鼠（而非野生型小鼠）中引发MitAP，诱导线粒体抗原特异性的自身免疫CD8+ T细胞，后者可在体外杀死神经细胞；③小鼠中，这些T细胞可进入大脑攻击多巴胺能神经元，使纹状体中多巴胺能轴突膨体的密度急剧下降，导致小鼠发生类似帕金森病的运动障碍，可用左旋多巴改善；④遗传易感个体中，肠道感染可通过引起自身免疫反应，促进帕金森发病。
Intestinal infection triggers Parkinson’s disease-like symptoms in Pink1−/− mice
2019-07-17, doi: 10.1038/s41586-019-1405-y
肠道干细胞
Nature[IF:43.07]
①转录因子YAP1的瞬时调控及之后的组织再生过程，推动了单个肠道干细胞向肠类器官发育；②在类器官发育的对称期细胞间的YAP1含量发生变化，在8细胞期和16细胞期之间，引发Notch-DLL1通路活性的空间差异；③上述差异构成了类器官发育中第一次对称性破坏事件，促进了第一个潘氏细胞的产生；④导致YAP1分布差异的因素，可能包括由细胞分裂不同步导致的细胞叠挤和胞外基质密度不同；⑤ Notch信号通路参与分化中对称性破坏，在稳态时维持细胞分化。
Self-organization and symmetry breaking in intestinal organoid development
2019-04-24, doi: 10.1038/s41586-019-1146-y
Nature[IF:43.07]
①人和小鼠的肠上皮再生潜力随着衰老而减弱，与肠道干细胞（ISC）和干细胞巢中潘氏细胞的功能衰退有关；②衰老的潘氏细胞中，mTORC1通路活性升高抑制了PPAR-α，导致Notum（Wnt抑制剂）的高表达；③ Notum的大量生成削弱了维持ISC干性的Wnt信号，造成ISC功能衰退；④雷帕霉素处理、敲除Notum基因、补充Wnt，均可恢复衰老肠道类器官的功能；⑤在小鼠中，用药物抑制Notum可增强衰老ISC的再生能力，促进小鼠从化疗诱导的损伤中恢复。
Notum produced by Paneth cells attenuates regeneration of aged intestinal epithelium
2019-07-10, doi: 10.1038/s41586-019-1383-0
Nature[IF:43.07]
①通过谱系示踪、生物物理建模和肠道移植等方法揭示出，小鼠胚胎肠上皮细胞不论是否处于肠隐窝或表达干细胞标志物LGR5，都有成为成体肠道干细胞的潜力；② 3D成像表明，在胚胎发育过程中，肠绒毛会经历活跃的重构过程，1个绒毛可通过组织弯曲“分裂”为2个；③这使得肠上皮细胞在增殖区（绒毛间）和非增殖区（绒毛）之间发生重新定位，转换LGR5的表达状态；④与此一致的，胚胎肠绒毛和绒毛间细胞具有相似的生长和再生潜力。
Tracing the origin of adult intestinal stem cells
2019-05-15, doi: 10.1038/s41586-019-1212-5
Nature[IF:43.07]
①通过单细胞RNA测序，在小鼠再生肠组织中发现一种特殊的静默再生干细胞revSC，其功能在组织损伤状态下被激活；② revSC在肠稳态条件下非常罕见，其特点是凝集素表达量高，被激活后可先后形成肠道中所有主要细胞类型，包括Lgr5+隐窝基底柱状细胞（CBC）；③辐射损伤、针对性去除LGR5+ CBC或用右旋葡聚糖硫酸钠处理肠道组织后， revSC在肠损伤状态下瞬间扩增，重建LGR5+ CBC生态位并促进肠道功能的恢复，该过程依赖于转录因子YAP1的调控。
Single-cell transcriptomes of the regenerating intestine reveal a revival stem cell
2019-04-24, doi: 10.1038/s41586-019-1154-y
Nature[IF:43.07]
①模型小鼠中，缺少白介素（IL）-22信号的肠道干细胞（ISC），在致癌物引发DNA损伤后，无法有效进行DNA损伤修复（DDR），肿瘤易感性增加；②稳态下，IL-22促进ISC中激酶ATM表达，以诱导DDR及下游关键效应分子p21和Puma等，促DNA修复和细胞凋亡；③植物素硫代葡萄糖苷的代谢物（有的有基因毒性），是芳香烃受体配体，能促进肠道3型天然淋巴细胞和γδ T细胞生成IL-22；④吃不含硫代葡萄糖苷食物的小鼠，IL-22生成减少，肠上皮DDR通路受损。
Interleukin-22 protects intestinal stem cells against genotoxic stress
2019-01-30, doi: 10.1038/s41586-019-0899-7
Cell[IF:36.216]
①小鼠和人体小肠中，酮体生成限速酶HMGCS2在Lgr5+肠道干细胞（ISC）中特异性高表达；②肠道内缺失Hmgcs2使小鼠Lgr5+ ISC中的酮体βOHB水平降低，导致ISC向分泌型细胞分化，而补充βOHB或用1型组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂处理，可改善上述ISC异常；③ βOHB通过抑制HDAC来增强Notch信号，从而调控ISC自我更新和分化；④高脂生酮饮食提高了肠隐窝的βOHB水平和Notch活性，使ISC数量增多、功能增强，而补充葡萄糖有相反作用。
Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet
2019-08-22, doi: 10.1016/j.cell.2019.07.048
Cell[IF:36.216]
①具有异常WNT信号通路的APC突变小鼠，喂食高脂饮食后肠道中牛脂-β-鼠花酸（T-βMCA）和脱氧胆酸（DCA）这两种胆汁酸增加；② T-βMCA和DCA抑制肠道法尼醇X受体（FXR），导致Lgr5+肠道干细胞发生细胞增生和DNA损伤；③选择性活化肠道FXR可以抑制Lgr5+肠道干细胞的异常生长，阻止结直肠癌恶化；④ FXR对肠道组织更新的调控作用受胆汁酸含量影响，可作为治疗结直肠癌的潜在靶标。
FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation
2019-02-21, doi: 10.1016/j.cell.2019.01.036
饮食营养与健康
Lancet[IF:59.102]
①纳入185项前瞻性研究和58项临床试验，分析膳食碳水化合物与健康的关系；②观察数据显示，高膳食纤维摄入与全因和心血管死亡率以及冠心病、中风、2型糖尿病和结直肠癌发病和/或死亡率的降低显著相关；③临床试验显示，高膳食纤维摄入可显著降低体重、血压和总胆固醇；④每日摄入25-29克膳食纤维收益最大，进一步增加摄入或有更大益处；⑤全谷物有相似效果，低升糖指数/糖负荷饮食的上述益处较小或没有；⑥增加膳食纤维和全谷物摄入有益健康。
Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses
2019-01-10, doi: 10.1016/S0140-6736(18)31809-9
Lancet[IF:59.102]
①纳入2088名营养风险较高且住院4天以上的住院患者，1050名为干预组（进行基于蛋白质与热量的营养干预），1038名为对照组（标准医院餐食）；②干预30天后，干预组中的79%达到热量设定目标，76%达到蛋白质设定目标；③干预组中232名（23%）患者发展出不良临床结果，显著低于对照组中的272名（27%）；④干预组中73名（7%）患者死亡，显著低于对照组中的100名（10%）；⑤两组间在因营养干预造成的副作用上无显著差异。
Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial
2019-04-25, doi: 10.1016/S0140-6736(18)32776-4
Lancet[IF:59.102]
①评估全球195国>25岁成年人饮食状况及其对非传染性疾病死亡率和发病率的影响；② 2017年由饮食因素造成的死亡人数和寿命损失（DALY）分别达到1100万人和2.55亿年；③大部分国家中，盐摄入过多、全谷物和水果摄入过低是主要饮食风险因素；④高盐摄入造300万人死亡和合计7000万年寿命损失，全谷物摄入不足造成300万人死亡和合计8200万年寿命损失，水果摄入不足造成200万人死亡和合计6500万年寿命损失。⑤膳食数据来源可能影响结论准确性。
Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017
2019-04-03, doi: 10.1016/S0140-6736(19)30041-8
JAMA[IF:51.273]
①一项非盲随机对照试验，纳入40名患非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的男孩（11-16岁），干预8周，干预组受试者及其同住家人每天限制游离糖摄入不超过总热量的3%，对照组进行日常饮食；②干预组NAFLD缓解情况更好，肝脏平均脂肪含量从25%降至17%，对照组从21%降至20%，两组间校正后的平均差值为-6.23%，差异显著；③干预组的丙氨酸转氨酶水平降低幅度更大，且对干预饮食的依从性高；④未发生相关不良事件；⑤需进一步评估疗法的长期和临床效果。
Effect of a Low Free Sugar Diet vs Usual Diet on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adolescent Boys A Randomized Clinical Trial
2019-01-22, doi: 10.1001/jama.2018.20579
JAMA[IF:51.273]
①在美国纳入平均年龄为51.6岁的29615名成年参与者，其中44.9%为男性，31.1%为黑色人种；②在中位数为17.5年的跟踪时间内，共发生5400例心血管疾病（CVD）和 6132 例全因性死亡事件；③每天每额外摄入300mg膳食胆固醇或者半个鸡蛋，与罹患CVD或发生死亡事件的风险升高具有显著相关性；④胆固醇摄入量的增加是额外摄入鸡蛋带来的主要风险因素；⑤美国人群中高膳食胆固醇或鸡蛋摄入量会提高罹患CVD或死亡的风险，摄入量的多少影响风险大小。
Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption With Incident Cardiovascular Disease and Mortality
2019-03-19, doi: 10.1001/jama.2019.1572
疾控中心梁晓峰+丁钢强等：中国成人饮食质量与心血管代谢疾病死亡率的关联
The Lancet Diabetes and Endocrinology[IF:24.54]
①纳入204802名中国20岁以上成人，分析饮食质量与心血管代谢疾病死亡率的关联；② 1982年、1992年、2002年及2010-2012年，与较差饮食质量相关的心血管疾病及2型糖尿病死亡率的人群归因分值（PAF）分别为62.2%、57.9%、56.2%及51.0%；③与较差饮食质量相关的心血管代谢疾病死亡人数分别为107万、93万、118万及151万；④高钠摄入（17.3%）、低水果摄入（11.5%）及低海洋ω-3脂肪酸摄入（9.7%）与2010-2012年最多的心血管代谢疾病死亡率相关。
The dietary transition and its association with cardiometabolic mortality among Chinese adults, 1982–2012: a cross-sectional population-based study
2019-05-10, doi: 10.1016/S2213-8587(19)30152-4
Nature[IF:43.07]
①高盐饮食可引起小鼠认知障碍，伴随大脑中与阿尔茨海默症相关的tau蛋白过度磷酸化；②补充L-精氨酸恢复血管内皮细胞的一氧化氮（NO）生成，可抑制这些缺陷；③ NO缺陷小鼠大脑中，钙蛋白酶亚硝基化水平降低，引起酶活化，进而激活CDK5，导致tau过度磷酸化；④在tau敲除或用tau抗体处理的小鼠中，尽管高盐饮食会引起大脑血流灌注不足和神经血管功能障碍，但不会诱导认知损伤；⑤避免过多食盐摄入、维持血管健康，或有助于预防老年认知障碍。
Dietary salt promotes cognitive impairment through tau phosphorylation
2019-10-23, doi: 10.1038/s41586-019-1688-z
Nature[IF:43.07]
①构建2种肿瘤小鼠模型：RAS驱动的化疗耐药性结直肠癌PDX模型、KRAS G12D突变及p53敲除共同驱动的放疗抗性自发性软组织肉瘤模型；②在结直肠癌PDX模型中，限制甲硫氨酸摄入可改变甲硫氨酸及硫代谢，抑制肿瘤生长，并增强化疗（5-FU）的疗效；③在自发性软组织肉瘤模型中，限制甲硫氨酸摄入可增强放疗的疗效；④代谢组分析显示，限制甲硫氨酸摄入影响了肿瘤细胞的一碳代谢；⑤限制甲硫氨酸摄入对人体代谢有着与在小鼠模型中相似的影响。
Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism
2019-07-31, doi: 10.1038/s41586-019-1437-3
Science[IF:41.037]
①在饮水中添加25%的高果糖玉米糖浆（HFCS），肠道肿瘤易感的APC突变小鼠每天摄入这种饮水后，肿瘤体积和恶性程度显著增加；② APC突变小鼠的肿瘤恶化情况与肥胖及代谢疾病无关；③ HFCS增加了肠腔和血清中果糖和葡萄糖含量，两种糖类均被肿瘤组织转运并利用；④肿瘤组织中，果糖被转化为果糖-1-磷酸, 激活糖酵解、增加脂肪酸生成并促进肿瘤生长；⑤饮食中的葡萄糖和果糖可能协同促进肿瘤发生进程。
High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice
2019-03-22, doi: 10.1126/science.aat8515
British Medical Journal[IF:27.604]
①纳入3365名胃癌高发地区的居民，2258名幽门螺旋杆菌阳性受试者随机分为4组：幽门螺旋杆菌治疗、补充维生素、大蒜、安慰剂；② 1107名幽门螺旋杆菌阴性受试者分为3组：补充维生素、大蒜、安慰剂；③在22年的随访期间，发生151例胃癌，94例因胃癌死亡病例；④幽门螺旋杆菌治疗与补充维生素（而非补充大蒜）与胃癌发病率的降低显著相关；⑤三种干预措施均与胃癌死亡率的降低显著相关，且与其它癌症及心血管疾病无显著关联。
Effects of Helicobacter pylori treatment and vitamin and garlic supplementation on gastric cancer incidence and mortality: follow-up of a randomized intervention trial
2019-09-11, doi: 10.1136/bmj.l5016
The Lancet Diabetes and Endocrinology[IF:24.54]
① 218名健康非肥胖年轻和中年人（21-50岁）随机分为2组，进行轻度热量限制或正常饮食（对照），持续2年，两组的平均热量摄入分别平均减少11.9%和0.8%；②热量限制组体重平均持续减少7.5kg（其中71%是脂肪），对照组则增加0.1kg；③热量限制显著持续降低了心血管代谢风险因素水平，包括LDL-C、总胆固醇/HDL-C比值、收缩压和舒张压等；④与对照组相比，热量限制还显著改善了C反应蛋白（炎症标志物）水平、胰岛素敏感性和代谢综合征分数。
2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial
2019-07-11, doi: 10.1016/S2213-8587(19)30151-2
Cell Metabolism[IF:22.415]
①临床试验表明，隔日禁食（ADF）使整体热量摄入减少28-37%，比持续性热量限制容易坚持，长期（>6个月）安全性良好，不损害免疫和骨骼健康；② 4周ADF可减少4.5%体重（尤其躯干脂肪），改善脂肪与瘦体重比值和心血管标志物，增加酮体β羟基丁酸；③长期ADF能改善血脂、降低衰老相关炎症标志物sICAM-1和代谢调节因子T3（其低水平与长寿相关）的水平；④并引起血液代谢组周期性变化，促衰老氨基酸甲硫氨酸被周期性清除，多不饱和脂肪酸升高。
Alternate Day Fasting Improves Physiological and Molecular Markers of Aging in Healthy, Non-obese Humans
2019-08-27, doi: 10.1016/j.cmet.2019.07.016
Cell[IF:36.216]
①禁食-重新进食过程使小鼠淋巴细胞发生动态变化；② 36小时禁食使小鼠肠道派氏结（PP）淋巴细胞减少约50%，发生中心（GC）和IgA+ B细胞因mTOR信号下调而大量死亡，naive B细胞迁移至骨髓；③重新进食后，肠道基质细胞感应糖酵解营养信号，上调趋化因子CXCL13，招募naive B细胞迁回PP，但GC和IgA+ B细胞没恢复；④反复禁食削弱了口服诱导的抗原特异性IgA应答和口服耐受的建立，可能与记忆样B细胞的大幅减少有关，最终加重食物过敏相关腹泻。
Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses
2019-08-22, doi: 10.1016/j.cell.2019.07.047
Cell[IF:36.216]
①健康人和小鼠中，短期禁食可减少单核细胞的代谢和炎症活性，大幅降低血液中单核细胞的数量；②饮食中的葡萄糖和蛋白质（而非脂肪），促进外周单核细胞数量增加；③禁食期间，肝细胞中的能量感受器AMPK及其下游的PPARα被激活，PPARα可抑制系统性的CCL2生成，从而减少单核细胞从骨髓中迁出；④小鼠中，间歇性禁食可改善自身免疫性炎症疾病，短期禁食（而非长期禁食）不影响单核细胞在急性感染和组织修复期间的作用。
Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool
2019-08-22, doi: 10.1016/j.cell.2019.07.050
（本榜单内容结束）