病例集锦14 | 人感染H7N9禽流感

作者：崔恩海 华锋 

单位：浙江大学湖州医院 湖州市中心医院 湖州市呼吸病研究所

继严重急性呼吸综合征(SARS)、H5N1禽流感、甲型H1N1流感之后，2013 年3月底在我国部分省份发现的人感染H7N9 禽流感病毒，是全球首次发现的新亚型流感病毒。湖州市是华东地区主要的发病区域，我院作为浙江省定点收治人感染 H7N9 禽流感病例的医院，有收治12例确诊患者经验。现将1例典型人禽流感 H7N9 病例的诊治情况报道如下，并作相关文献综述。

临床资料

患者，女，69岁。因“发热、咳嗽伴呼吸困难4天”于2013年4月29日入院； 

4月23日，病人出现眼部肿胀，但无疼痛及分泌物。

4月24日中午，出现低热（自测腋下体温37.8°C），咽干，咳嗽伴少量白痰，肌肉酸痛，全身乏力。

4月24日下午，病人到医院门诊，当时测体温正常。门诊诊断普通感冒，建议休息。

4月25日病人自测体温37.5°C。阵发性咳嗽，少量白粘痰。开始出现活动后呼吸困难，平卧能缓解。

4月29日下午到本院发热门诊就诊，取病人咽拭子送市疾控中心做H7N9病毒real-time PCR检测，结果提示阳性。

当天晚上，剩余标本送省疾控中心，证实为H7N9病毒感染。既往无高血压、心脏病及糖尿病史，无手术史。病人出现症状前10天曾因去菜场买菜而有禽类接触史。

入院查体：

体温38.4℃，心率120次/分，呼吸20次/分，血压144/69mmHg，神志清楚，精神软，急性病容，口唇发绀，呼吸平稳，颈软，气管位置居中，甲状腺无肿大，浅表淋巴结未及，双肺叩诊音清音，听诊呼吸音粗，两肺可及湿罗音，心率：120次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，腹平软，无压痛或反跳痛，肝脾肋下未及肿大，双肾区无叩痛，双下肢不肿，神经系统检查阴性。

辅助检查

入院查床边血液监测pH：7.441，PO₂：37.3mmHg，PCO₂：37.5mmHg，SO₂ 55.3%。急诊胸部平片显示两肺多发感染，右侧为主，双侧胸膜反应（图14-1）。

图14-1 急诊胸部平片显示两肺多发感染，右侧为主，双侧胸膜反应

诊疗经过

入院后即予气管插管机械通气，头孢哌酮/舒巴坦及莫西沙星针静滴抗感染。奥司他韦胶囊150mg，每日2次，口服抗病毒治疗； 同时，人血白蛋白10～20 g/d；丙种球蛋白10 g，1次/d。甲泼尼龙120 mg/d，三天后改为40mg/d，维持三天后停用。

气管插管机械通气后次日（4月30日）复查查床边血液监测示：GLU：13.9mmol/L，pH：7.422，PaCO₂：31.7mmHg，PaO₂：71.2mmHg，BE：-2.8mmol/L。

5月3日复查床边胸片无明显好转提示两肺多发感染灶（图14-2）。患者气管插管1周后因拔管困难，于5月6日行气管切开术接呼吸机辅助通气，继续予抗感染、化痰及营养支持等处理，床边胸片示两肺渗出灶与前片（5月3日）相仿（图14-3）。

图14-2  2013-05-03复查床边胸片无明显好转提示两肺多发感染灶

图14-3  床边胸片示两肺渗出灶与前片相仿

5月11日予脱呼吸机治疗， 2013年05月12日查床边血液监测示：GLU：2.8mmol/L，pH：7.386，PaCO₂：47mmHg，PaO₂：81.5mmHg，BE：2.6mmol/L。2013年05月18日予气管切开堵管，改鼻导管吸氧。

5月20日胸部螺旋平扫示慢支肺气肿伴两肺感染征象，两侧胸腔内积液（图14-4）。患者无明显胸闷气促情况继续给予抗感染化痰对症治疗，病情稳定于2013-05-25好转出院。

图14-4  2013-05-20胸部CT平扫示慢支肺气肿伴两肺感染征象，两侧胸腔内积液

讨论

人感染H7N9禽流感病毒潜伏期一般为7～10天。临床表现无特异性，常表现为流感样症状，如发热、咳嗽，可伴有肌肉酸痛和全身不适。患者白细胞计数正常或者略降低，血小板减少，肌酸激酶、乳酸脱氢酶等升高^{[1, 2]}。

典型的影像表现为双侧毛玻璃影，或伴有肺部实变影^[3]。重症患者病情进展迅速，多表现为重症肺炎，持续高热，迅速出现呼吸困难；可短期内进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、感染性休克和多脏器功能衰竭等，成为导致患者死亡的主要原因。

一、尽早诊断：

临床上多数病例是在发病5～10天后才被考虑为疑似病例，而且部分病例已经出现了明显的病情加重，这样常常错过了抗病毒治疗的最佳时机，病死率往往比较高^[4]。因此，及早发现疑似病例，识别重症病例，提高对病程进展的预见性，有助于早期采取有效的干预措施。

据卫计委《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014版）》，临床上可以根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，从而得出人感染H7N9禽流感的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果，特别是从患者呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性，或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高，可作出人感染H7N9禽流感的诊断^[5]。

中国上海市公共卫生临床中心18例H7N9患者的平均年龄为69.2±8.6岁，其中男性14名，都合并有基础疾病，另有4例患者承认曾经接触禽鸟；闫铁成等发现130例H7N9确诊病例中，男性、50 岁及以上者居多，分别占69. 6%( 87 /125)和72. 8%( 91 /125)。这二个报道提示，有基础疾病及家禽接触史的老年男性为H7N9病毒的易感人群^[6，7]。

二、早期抗病毒治疗：

抗禽流感病毒药物主要包括M₂离子通道阻滞剂如金刚烷胺，神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦等。因H7N9对M₂离子通道阻滞剂耐药，目前尚无上市的H7N9 禽流感疫苗，所以神经氨酸酶抑制剂是当前最主要的抗H7N9 病毒药物。

目前，H7N9病毒感染并无确定的磷酸奥司他韦标准治疗方案。美国疾病预防控制中心建议H7N9禽流感病人常规接受5天的抗病毒治疗^[8]。部分成人患者对较大剂量的磷酸奥司他韦（150mg，2次/日）耐受良好，但此治疗方案并未显示更好的临床抗病毒效果^[9]。为改善疗效，疑似病例可在48小时内予奥司他韦进行治疗，发病5天内予神经胺酶抑制剂抗病毒对病情依然有帮助^[10]。

即使对于快速检测结果为阴性或没条件检测的流感样病例，一旦符合方案列出的出现聚集性流感样病例等4 个条件，也可以使用抗病毒药物。一旦怀疑流感或禽流感且认为患者需要接受抗病毒治疗，留取标本送检后应尽快给予抗病毒治疗^[5]。

三、识别重症病例：

临研究发现，轻、重症患者临床表现类似，只是症状程度不同。但死亡组患者的继发感染比例较存活组高。并且，死亡组患者在入院时大多数的促炎因子及趋化因子水平都比存活组患者高^[11]。

有研究显示年龄、外周血中性粒细胞绝对值、血肌酐水平以及乳酸脱氢酶水平是预测ARDS发生的独立危险因素^[12]。在对已知死亡病人临床特征的监测中发现，不少人的肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肝酶、白细胞降低及淋巴细胞减少等都显示异常，提示病情危重^[13]。

对重症患者来说，痰标本的病毒量一般大于鼻咽部标本的病毒量，可见咽拭子不一定能如实反映下呼吸道或血液的感染情况。因此，即使咽拭子结果阴性，也要尽快检验下呼吸道标本(如痰标本、肺泡灌洗液及气管内管抽吸液等)以明确是否存在病毒感染^[14]。

四、小剂量短程激素抗炎：

在激素的应用上还存在着疑问和争论。反对者担心可能会出现细菌性感染和骨骼坏死等后遗症。临床上几乎所有的H7N9 重症病人都在使用激素。病人一旦出现低血压和严重的低氧血症，许多医生依然将激素作为调动病人应急功能的重要手段，希望帮助度过危险期。有研究表明，对于早期的急性肺损伤或ARDS患者，小剂量糖皮质激素并不增加不良反应，同时可降低病死率^[15]。当然，临床医师应该把握激素应用时间、剂量，同时关注激素可能带来的副作用。

五、抗感染治疗：

H7N9患者病情发展迅速，患者多伴有重症呼吸系统感染，迅速发展为呼吸衰竭，需要使用呼吸机辅助呼吸。ICU内出现的细菌基本是多重耐药菌，患者的感染控制非常重要，早期应该使用广谱抗菌药物进行治疗，根据患者的药敏实验结果及患者抗菌药物治疗的疗效及时调整患者抗菌药物的使用。

部分H7N9禽流感患者入院早期存在合并细菌感染，且合并细菌感染显著增加疾病严重度和病死率。PCT可有效鉴别禽流感病毒是否合并细菌感染，以指导早期合理抗感染治疗^[16]。

六、有效的机械通气治疗：

对重症病例积极有效的机械通气治疗是降低病死率的关键环节。在积极的机械通气治疗不能改变低氧状况时，及时应用ECMO可迅速提高氧分压，改善全身氧供，进而减少多器官功能障碍的发生，可降低病死率^{[17, 18]}。当患者肺功能受损严重，对常规治疗效果不佳时，ECMO可承担气体交换功能，使肺处于休息状态，为患者肺功能的恢复赢得时间。

目前应用ECMO 还没有统一的指征，大部分ECMO 中心采用以下标准：

①在吸纯氧条件下，氧合指数( PaO₂ /FiO₂) <100，持续4 h，或肺泡动脉氧分压差>600 mmHg；Murray 肺损伤评分≥3. 0；

②pH<7. 2达3 h；

③年龄< 65岁；

④传统机械通气出现呼吸机相关肺损伤；

⑤无抗凝禁忌；

⑥对继续的积极治疗有禁忌^[19]。

ECMO 可辅助维持氧合和清除二氧化碳，为下调呼吸机参数提供了巨大空间，可使肺处于休息状态，避免严重低氧血症时高机械通气条件造成的呼吸机相关肺损伤，具有机械通气所无法比拟的优势^[20]。

七、支持治疗，维持内环境稳定：

实时监测患者的脏器功能，及时药物干预治疗，维持各脏器功能正常。监测患者的内环境状况，调整患者体内的电解质、酸碱等水平。及早地营养支持治疗，满足患者对营养的需求。

参考文献：

[1].Zhang, Q., et al., H7N9 influenza viruses are transmissible in ferrets by respiratory droplet. Science, 2013. 341(6144): p. 410-4.

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[5].人感染H7N9禽流感诊疗方案(2014年版). 传染病信息,2014(01): p. 1-4.

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