最深度 | 揭秘人体内的“僵尸细胞”，这不是恐怖故事，我们人人有份
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僵尸，恐怖片中出没的不死怪物。
让人意外的是，人体内也存在具有“僵尸”特性的细胞——衰老细胞（senescent cells），它们既不死亡，也不正常分裂，还不断攻击健康细胞。
今天，我们将结合《Nature Reviews | Drug Discovery》上的“Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing”一文，来揭秘“僵尸细胞”。
△ 《Nature Reviews | Drug Discovery》
01.
“海弗里克极限”与衰老细胞
早在100多年前，知名演化生物学家奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，“人类之所以会死亡，原因在于耗竭的组织无法永久自我更新，细胞的分裂能力也有极限。”
△ 奥古斯特·魏斯曼 August Weismann（1834 - 1914年）
这个当时看来超前的观点，在沉睡了80多年后，终于被莱奥纳德·海弗里克（Leonard Hayflick）得到了证实。
1961年，海弗里克发现，哺乳动物的细胞分裂能力的确有着极限，驳斥了细胞具有永生性的观点。这个现象也被称为著名的“海弗里克极限”。
历经时代的变迁，越来越多的研究者开始了对衰老细胞的探索，他们都认为组织衰老的原因，在于这些“不分裂细胞”的积累。随着对这些衰老细胞的不断了解，它们也有了一个新的名字——“僵尸细胞”。
02.
如何理解“僵尸细胞”
人体细胞是持续新陈代谢的。
红细胞120天更新一次；
白细胞寿命不等，短者数天，长者数月；
血小板7-14天更新一次；
肝脏细胞300-500天更新一次；
骨骼细胞大概每十年更新一次；
神经细胞、心肌细胞终生；
表皮细胞近乎日更......
每天，人体内都会有更新后被淘汰的衰老细胞，正常情况下，它们都会被免疫系统清理。
但随着免疫系统机能逐渐老化衰退，一旦无法彻底清除衰老细胞，累积在组织内，就成为了可怕的“僵尸细胞”。
“僵尸细胞”不受调控，甚至会不断向四周分泌有害因子，杀伤正常的健康细胞！
这些害群之马主要有三大明显特征：
△ 衰老细胞的三大特征（图片来源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）
永久性“停止生长”
随着年龄的增加，诸如DNA损伤、端粒缩短以及癌症基因的激活都会让细胞做出“停止生长”的决定。然而，这一停止就是永久。在停止生长的背后，有着两条信号通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。它们会中止细胞周期，让细胞停止分裂。
活跃的分泌能力
此外，这些僵尸细胞还会分泌大量炎性细胞因子、趋化因子、生长因子、以及蛋白酶。这些炎性因子多少对衰老相关慢性疾病有潜在直接因果关系，为衰老带来一系列炎症相关的症状。
抵抗细胞凋亡的能力
在体内，细胞凋亡起到了重要的调控作用，确保组织内的细胞达到最佳的平衡，但衰老细胞看似不受相关通路的调控。原来，在这些衰老的应激压力下，影响细胞凋亡的p53虽然能积聚，但水平并不足以催生凋亡的发生。
这些僵尸细胞就这样静静地待在组织内，不断向四周分泌影响周围细胞的因子，引起衰老相关的疾病。
03.
“僵尸细胞”导致衰老疾病
在一系列研究中，衰老细胞与衰老疾病之间的关联得到了进一步的阐明。
在早衰小鼠模型中，研究人员在其组织里发现了大量p16 INK4A阳性的衰老细胞。它们会引起一系列衰老症状，包括肌肉衰减综合征（sarcopenia）、白内障以及脂肪代谢障碍。而倘若抑制p16 INK4A的生成，就能抑制衰老细胞的产生，缓解症状。
在这些研究结果的支持下，科学家们开始在人类常见的衰老疾病中寻找衰老细胞的痕迹，并成功在动脉粥样硬化和骨性关节炎中建立起了因果关系。
在动脉粥样硬化中，由脂肪和蛋白质组成的斑块会逐渐在动脉内壁上积累，容易诱发心脏病、中风或其他严重的缺血性疾病。可以看出，这些斑块的形成与生长就是疾病的根源。
研究人员们在动脉壁上斑块最初形成的位点找到了许多衰老的巨噬细胞。随着时间推移，这些位点附近又出现了其他的衰老细胞类型。与其他对照细胞相比，这些衰老细胞内表达有大量促进动脉粥样硬化的分泌因子。而利用多种方法清除这些衰老细胞后，可以抑制病灶的生长，缓解这一严重疾病的病情。
类似的，在骨性关节炎中，研究人员们在受影响的关节处发现了许多衰老细胞的积聚，而对衰老细胞的清除能缓解疼痛，促进受损软骨的修复，甚至能预防自然衰老导致的骨性关节炎。
04.
清除僵尸细胞，科学家是认真的
历经多年的探索与研究，清除僵尸细胞的抗衰老研究掀起热潮。
△ Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment
2016年，来自美国约翰霍普金斯大学的科研人员在Nature Medicine杂志上发表了文章，该研究分别通过一系列体外实验和体内实验表明：局部清除衰老的关节软骨细胞可以在减缓创伤性骨关节炎发生发展的同时，修复损伤的软骨组织并促进关节软骨细胞的再生。在未来，抗衰老细胞疗法可能为退行性关节病的治疗提供更多的可能。
△ Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary disease
2016年，来自美国美国梅奥医学院的研究人员于Nature Communications杂志上发表了文章，研究表明：纤维化性肺疾病在一定程度上是由衰老细胞导致的。清除衰老细胞可以改善肺部功能，恢复机体健康。
△ Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging
2017年，来自荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的研究人员于Cell杂志上发表了文章，衰老细胞常被认为会损害组织功能。该研究表明：清除衰老细胞/加速衰老细胞的凋亡可以恢复组织功能的同时，延缓机体的衰老。
△Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age
2018年，美国康涅尼格大学医学中心研究人员在Nature Medicine杂志上发表了文章，将少量的衰老细胞移植到幼鼠体内就足以引起小鼠持续性的生理功能障碍。同样，将少量的衰老细胞移植到老年人身上也会产生类似的影响。具有抗衰老功效的Senolytics可以选择性地消除衰老细胞，改善人体机能地同时延长老年人的寿命。
05.
免疫细胞疗法，抗衰新策略
研究发现，清除僵尸细胞并不会引起显著的副作用，这也给针对衰老的疗法开发打开了一扇大门，基于免疫的衰老细胞清除成为了主流的研究策略。
人体的免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内突变细胞、衰老细胞、癌细胞的功能，也称之为免疫监视。
由于免疫系统随着年龄增长而衰老，其能力会逐渐下滑，使得衰老细胞往往能逃脱免疫系统的识别。
△ 《Nature Communications》研究显示：免疫监视的受损会加速衰老
来自以色列的研究人员通过一系列研究免疫监视失调的小鼠模型得出结论：免疫监视失调的小鼠更容易累积僵尸细胞和出现慢性炎症。同时，这些小鼠发生老年疾病的概率上升，而存活率相较正常小鼠更低。
△ 穿孔素缺乏小鼠衰老细胞与同年龄正常细胞含量更多。Prf 1−/−：穿孔素缺乏小鼠；WT：正常小鼠
△ 穿孔素缺乏小鼠与年龄相关的疾病发生率更高，寿命也更短
在检测了2个月、12个月和24个月正常小鼠和穿孔素缺乏的小鼠体内僵尸细胞的含量后研究人员发现：
对于同样都是24月龄的小鼠，正常小鼠体内僵尸细胞的含量为10%，而穿孔素缺乏的小鼠体内僵尸细胞占到了43%！
也就是说，僵尸细胞是能被先天免疫系统清除的，而重建免疫系统对僵尸细胞的监控，有望消灭这些僵尸细胞。
僵尸细胞并不可怕，相信随着未来医疗科技的不断发展，通过免疫细胞治疗老年慢性疾病甚至是抗衰老都将会实现，这需要科学家不断探寻人体细胞的奥秘，不断寻找更多的疾病治疗对策。在这个老龄化严重的时代，免疫疗法有望让人们在变老的同时，依旧保持健康，这对于人类社会的影响，可能是革命性的。
面对僵尸细胞的围攻
幸好我们还有免疫细胞之墙
”