2018年诺医奖、中日两国科学家的PD-1、肿瘤免疫疗法
2018年诺贝尔医学奖由美国的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo ）分享。人们寄予厚望的华人科学家陈列平教授，与诺奖失之交臂。陈教授是继王晓东之后，文革后中国培养的大学生中，又一位与诺贝尔奖走得最近的！
作者：后山；本文经授权转载自：君子微言
1、肿瘤免疫疗法：美、日、中三国科学家的贡献
詹姆斯·艾利森，美国免疫学家，霍华德·休斯医学研究所研究员。本庶佑，日本免疫学家，现任京都大学客座教授。他们二人的研究工作，极大推动了肿瘤免疫研究领域，最终引出了PD-1/CTLA-4抑制剂等免疫药物的产生。
艾利森的主要贡献是首次在动物模型上证明了抑制CTLA-4能控制肿瘤生长，推动了CTLA-4抗体的转化医学、并最终促成了CTLA-4抑制剂Yervoy成为第一个上市的新型免疫药物。
本庶佑1992年克隆了PD-1，但他当时不知道用它来进行免疫治疗，他是在1999年陈列平克隆了PD-L1并尝试在癌症免疫领域使用之后，才将其转向应用的。是陈列平走出了应用的第一步。（详见本刊“救人一命，胜造七级浮屠：Keystone Cancer Immunotherapy 会议侧记”）。本庶佑的贡献是最早发现了免疫系统的 PD-1 信号通路，开启了一个全新的研究领域。
如果说美国人艾利森得诺贝尔奖不是什么稀罕之事的话，本庶佑的得奖似乎让国人有些意外。而华人科学家陈列平教授则对PD-1免疫抑制剂药物的研发做出了实质性的贡献。
本庶佑是历来第26 位获得诺贝尔奖的日本人，日本也创下自2014年以来连续5年获奖的纪录。这位为癌症患者带来新希望的医学研究者，总是强调基础研究的重要性，告诫学子与后进“不要贪快，不要追逐发表期刊，不要放过研究中的偶然发现”。
2、本庶佑，何许人也？
现年76岁的本庶佑1942年出生于京都，当时二战尚未结束，因为担任医师与山口大学教授的父亲在外地工作，所以他也跟着父亲，在本州最西侧的山口县长大。本庶佑小学时曾拿望远镜观察土星，立下了天文学家的志愿。不过他也曾说，小时候看了细菌学家野口英世的传记，认为医生与医学可以帮助很多人，埋下了从事医学研究的种子。
本庶佑在山口县的宇部高校毕业后，曾苦恼到底要选择外交官，律师，还是医生。他最后决定继承父业，并且一举考进京都大学医学部。本庶佑说，当时生命科技与遗传学发展蓬勃，学校经常举行相关演讲，好几个同学都热衷于研读相关知识，对于DNA，基因等遗传物质等“生命根源的真理”颇为向往。
3、会读书又会玩，无意间发现了PD-1
现为京都大学医学部名誉教授的中西重忠是他的大学同学，他说本庶佑当初就是抱持大志之人，不过也会在学校附近的麻将馆打个通宵再去上课。中西重忠说，本庶佑总是将时间做最大限度地利用，学生时代又会读书又会玩。「他对于重要的事总是全力以赴，拿到诺贝尔奖是实至名归。」
本庶佑毕业后在京大附属医院实习，并且留在京大继续攻读医学博士。本庶佑在博士班时通过医师国考，曾赴美在卡内基研究所，美国国立卫生研究院分子遗传学研究室等地担任客座研究员，1975年获得京都大学博士学位。
偶遇PD-1分子，坚持22年终成抗癌新疗法
本庶佑在1971年年赴美时，在卡内基研究所学习分子生物学的知识，也对免疫抗体的多样性与反应产生兴趣。本庶佑的研究团队1992年年正在研究细胞自杀的相关蛋白，无意间在免疫系统的T细胞上发现了PD-1分子（Programmedcell death protein 1，即“细胞计画性死亡蛋白质1”）。
当时本庶佑并不清楚PD-1的功能，因此花了一年时间剔除实验鼠的PD-1基因，观察会有什么不同。但三个月过去，什么事都没发生，不过本庶佑从其他相关研究判断，PD-1分子一定有其重要性，仍不愿放弃观察。最后在解剖实验鼠的尸体时，本庶佑发现这些它们都有自体免疫疾病，原来缺乏PD-1会造成实验鼠的免疫反应过强，甚至攻击自己的细胞。
本庶佑的研究团队到了1998年才弄清楚，PD-1是Ť细胞的抑制受体，就像是免疫系统的刹车。如果把「刹车」拿掉，T细胞的免疫功能就可更活化，进而杀死癌细胞，使PD-1成为免疫治疗的强大靶标，2002年也透过实验证实了这个想法。这项发现引发众多科学家的兴趣，竞相发展此受体的阻断剂，本庶佑带领研究团队进行PD-1抗体的动物实验，再与药厂合作研发新药，由PD-1抗体所研发出来的抗癌药物2014年后已在美日获准上市，治疗效果良好。此时距离首次发现PD-1，已是22个寒暑。
4、陈列平：开辟了肿瘤免疫治疗的新纪元
早在上世纪90年代，陈列平的实验室就揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子——PD-L1受体，从而为抗PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。
高中时代的陈列平，是篮球田径的好手，他对体育运动的兴趣一直保持到现在。对数学的浓厚兴趣，曾一度让他理想成为“一名高中数学老师”，从没想过成为医生或从事医学研究。1977年恢复高考后，他从插队的农村考进福建医科大学学医，用他的话来说“这是意外"。
大学毕业之后，陈列平做过一段时间的临床医生并考入北京协和医学院，研究免疫学。1986年他来美国攻读实验病理学博士学位和从事博士后研究，结业后并没有立即进入学术界，而是在制药公司百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)从事基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发工作。
但 1997 年，他面临着一个艰难的抉择：百时美施贵宝关闭了公司整个肿瘤免疫治疗研发部门，如果他选择留下，得放弃原先的研究，从事小分子药物的研发。当时肿瘤靶向药物的研发是肿瘤治疗的主流方向，如日中天，成为各大制药公司的宠儿，肿瘤免疫治疗的曙光暂未出现，被冷落一旁。
陈列平毅然离开了百时美施贵宝，到梅奥医疗中心(Mayo Clinic)建立一个新的实验室，之后又搬到约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins School of Medicine)。在这段时间里，他的实验室终于揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子，从而为抗PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。
上世纪90年代早期，陈列平就提出肿瘤微环境中存在免疫逃逸关键分子的假设，并集中力量鉴定这类分子。1999 年到 2002 年间，陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为B7-H1（现在又称PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。他的实验室还和其他实验室共同发现B7-H1 (PD-L1) 通过结合PD-1 对免疫细胞的激活起抑制作用。
根据这些发现，陈列平及其团队首先发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合，发现其在小鼠模型中可抑制肿瘤生长，这为抗PD-1/PD-L1 抗体药物的临床研究奠定了坚实的基础。受到这些发现的鼓舞，2006 年，他在约翰霍普金斯医院发起并帮助组织了第一个抗体治疗的临床实验，由此掀开了肿瘤免疫治疗一个划时代的篇章。现在，PD-1/PD-L1抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”。
5、孤独的科学探索者
“你要想在一个领域里有所成就，就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员，不要老想进入主流科学，因为一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可有问题了。"
十余年弹指一挥间，夹杂着挫折、艰辛与成就，陈列平已是肿瘤免疫治疗领域的开路先锋。是何种动力在激励着他卓尔不群？陈列平回忆起1989 年博士即将毕业，他的导师Frederick Earle Wheelock 曾对他讲过的一席话。
“Wheelock 教授对我说，一个领域的科学家，能独立思考、独立做出重大发现的只占 5%，另外有5%是不合格的科学家，他们的思路有问题，随时可能被淘汰，而绝大多数的科学家属于中间的那部分，他们不断地跟踪前面5% 科学家做出的发现，但平时他们会打击两边的5%，他们既瞧不起底下5% 的科学家，又在大多数时候对前面5% 的科学家不屑一顾，因为这些科学家的新发现暂未出现。‘我知道你终有一天会独立研究，你如何选择：是前面的5%，中间的 90%，还是后面的5%？’”
尽管 20 多年过去了，陈列平对这句话仍铭记于心。他认为，“要成为前面5%的科学家，需要毅力，对来自主流领域的冷嘲热讽、不支持、不予以奖励，要有良好的心态处之”。如今细数起来，他的研究经历也在诠释着前面5%的科学家会有哪些不同的境遇。
由于肿瘤疫苗在临床治疗的失败，该领域在 2000 年初处于低潮中。2006 年，经过了多年的艰辛筹备，抗 PD-1/PD-L1 抗体药物在美国开始了I期临床试验。两年之后，I期临床结果喜人，陈列平就回国，跟国内同行交流这方面的研究，但当时很多学者并没有听过这方面的研究，实际上也不关心。
有学者甚至反对他，认为“这项研究样本数量太少，纵然实验结果不错，但是范围太小”。还有些学者抱有谨慎的乐观，认为“这个临床实验只是运气比较好"。原本陈列平打算在国内尝试开展类似的研究，然而国内学术界对此项研究反应冷淡，从他实验室回国的博士后也在经费申请上遇到很大挑战。在肿瘤免疫治疗领域，中国失去了一次赶超世界水平的机会。
6、中国院士不认可的工作
2012 年，抗 PD-1 药物 I/II 期临床试验结束，结果显示抗PD-1 药物对肿瘤治疗效果非常明显。彼时广东省召集国内外学者回国进行大型科学项目转化研究，于是陈列平回国组建创新团队，打算试一试。“当时我希望从基础研究、转化医学到临床研究，把美国的经验放到中国来"。
然而十多个评委中一半以上都是院士，并没有认可这项工作的重要性，结果是申请的经费被砍掉了90% 。受挫之后，陈列平来到了福建，希望当地政府和母校能支持他的研究工作，好在最后他在这里获得了支持。目前陈列平在国内的实验室已建立起来，主要从事转化医学、临床研究和肿瘤免疫药物开发方面的工作。
“科学研究的过程，挫折会一直存在。因为这是一个探索的过程，做错的时候要比做对的时候多得多。”陈列平感慨道，“遇到挫折你会很难过，平时我的学生们有挫折都会来找我，于是这些挫折也会变成我的挫折。我的作用是帮助他们解决问题以及想办法让他们从挫折中走出来"。
对于一个科学家来说，要有恒定的信念。“你要想在一个领域里特立独行，就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员，不要老想进入主流科学，因为一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可有问题了。反过来，如果你不是主流科学家，你可能不被认可、获得支持甚至是被人信任，这时候你需要一个好的心态：我是在探索一个全新的科学发现”。
古今中外，大多数科学家都愿意待在一个主流的学术圈里面，这会给他们带来安全感，也因为这个缘故，绝大多数的重大科学发现只会光顾那些孜孜不倦、孤独地上下求索的先行者们。所谓的主流科学，只不过是主流科学家在先人已开辟出来的领域里，走完他们未尽的道路。
当谈及获奖时的感受时，陈列平表示“当时没有什么特别的感受，因为抗 PD-1/PD-L1药物在肿瘤治疗中已表现得非常出色，获奖并没让我感到惊讶。不过有一点感触是，在获奖之前，没有多少人关注你，虽然那时候我们已经发表了上百篇相关的文章。直到临床结果出来以及获奖之后，很多人的态度才有所转变，这些文章才被关注和大量引用”。
7、国内科研缺乏原创环境
“很多中国科研人员都是在追踪热点研究，中国相关政策亦在鼓励跟进，这可能是方向性错误。此外相关制度缺乏耐心，也是对原创研究极为不利的。“
陈列平坦言，中国在肿瘤免疫治疗领域落后国外很多年。“我走访了国内一些高校和企业，目前他们也在密切关注这一领域，但做得比较深入的研究几乎没有。很多中国科研人员都是在追踪热点研究。中国相关政策亦在鼓励跟进，这可能是方向性错误。”
“事实上，一开始我想把早期的一些基础肿瘤免疫研究拿回国内来做，然后再很快地转化到应用上来，但中国的科研环境以及相关政策似乎并不鼓励这样做。”陈列平无奈地表示，“我会很有耐心做这件事情，但是其他人可能没有耐心等待，也许是制度没有耐心，这对原创研究是极为不利的。”
“在耶鲁大学，我可以建自己心中理想的实验室，做想要做的研究，没有很多行政干预。这一点在国内却有些不同，如果国内科学家这样做，需要面临更大的压力，因为中国科研政策的导向性很强，今年做什么，明年做什么，都已经设计好，否则很难拿到经费。在你被孤立的时候，是否仍能做出新的东西，这需要经受极大的考验。纵然科研的行政导向也有必要，但是如果给研究者更高的自由度，这会极大地调动他们的积极性。”
陈列平说，“美国还有一个很有意思的现象，不同的大学科研环境不尽相同，但你总是可以找到一个适合你的地方。我是一个很‘孤独’的科学家，在耶鲁大学，像我这样的人还有很多，正所谓物以类聚。平时我们会各做各的研究，但会相互欣赏，如有可能也会互相帮助”。如何创造环境鼓励科学家做原创研究，这样的曙光似乎已在国内渐次浮现，不过仍然很遥远。
8、免疫疗法是革命性的
免疫治疗之所以让人激动，主要因为三点：
第一，免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者，使用免疫治疗后，依然取得了很好的效果。
第二，免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者，有很大机会高质量长期存活，这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”！在黑色素瘤，肺癌，肾癌等患者中，免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”，最初接受治疗的一批患者，很多已经存活了10年以上！这种“拖尾效应”是免疫药物和化疗或靶向药物最大的区别。
第三，免疫疗法是广谱型的，可以治疗很多种不同的癌症。异病同治成为了现实。
免疫细胞是我们身体的保护神，正常情况下，能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。
首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是坏蛋。这就像巡警从发型，衣着，纹身等综合外表信息，判断街上一个人是不是黑社会。
然后是消灭。警察光知道一个人是黑社会并没有用，还需要能铲除他们。同样道理，免疫细胞也不能光发现癌细胞，还需要清除它。
癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。
有些时候，“识别”会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看怎么像好人，免疫细胞无法识别。还有些时候，“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。通常，这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。就像坏蛋给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。
免疫疗法，就是要修复这些缺陷，帮助免疫细胞识别癌细胞，或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。
目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种，按照上市时间，分别是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂，和PD-L1抑制剂。相对于CTLA-4药物，PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小，而且整体疗效更好。目前普遍认为，它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。
那PD-1/PD-L1这样的免疫检查点抑制剂到底是怎么起效的呢？简单而言，是帮助已经识别癌细胞，但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞，重获战斗力。
PD-1/PD-L1这俩蛋白，平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1，免疫细胞表面表达PD-1，它俩是一对鸳鸯，一旦结合，免疫细胞就知道，对方是好细胞。
但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了，成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞，传递一个错误信号：对方是好细胞，别杀死它。
PD-1抑制剂也好，PD-L1抑制剂也好，作用原理很类似，就是棒打鸳鸯，把它俩强行拆开，从而打破这种抑制。消除了抑制以后，免疫细胞就像打了鸡血一样，对癌细胞开展攻击。
9、已经上市的PD-1/PD-L1类免疫抗癌药
截止目前，已有6种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：
Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）
Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）
Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）
Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）
Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）
Cemiplimab （商品名Libtayo，简称L药， 刚刚获批上市）
国产的类似药物有很多，但都还没上市，有几家比较领先，包括信达、恒瑞、君实和百济，不出意外的话，应该都会尽快上市。
使用靶向药物之前，都需要先进行基因测序，只有携带特定基因突变的患者，才被推荐使用某种靶向药物。比如，用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变，用ALK靶向药物前应该检测ALK基因融合。
那使用免疫疗法，比如PD-1抑制剂之前，也必须做基因测序么？
不必须，但可以考虑。因为免疫系统和基因突变关系很复杂，目前无法用简单基因检测来准确预测免疫疗法效果。
但为什么可以考虑呢？因为还是能有一些帮助和提示。一方面，我们可以通过基因测序获取“肿瘤突变负荷（TMB）”的信息。TMB高的患者，响应PD1类疗法的概率会提高。另一方面，具有某些突变的肿瘤，几乎可以确定不响应肿瘤疗法，比如KRAS和STK11双突变的肺腺癌。这些患者进行测序确认后，应该优先考虑其它疗法。
如何找到更好的“疗效预测标记物”（生物标记物），筛选合适的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂是目前整个肿瘤免疫治疗领域最热火朝天的研究课题。基因检测是否有必要，很大程度上，将取决于未来找到什么样的生物标记物。
10、PD-1/PD-L1类免疫抗癌药物的有效性和副作用
这类免疫药属于广谱抗癌药，对多种癌症都能起效。O药（Opdivo）和K药（Keytruda）的OK组合是临床数据最多的，他们各自都因为数据良好，在很多个适应症中被批准了。以恶性黑色素瘤为例，有7成患者的存活时间可达到15个月，但仍有3成患者不见效，是未来继续努力的方向。
比起其他治疗方式，抗PD-1适用几乎所有类型，任何阶段的癌症，而且效果持久，副作用小，可与其他疗法共用，未来可望成为治疗癌症的首选。比如O药，已获批15个适应症，用于治疗8种不同的肿瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H型结直肠癌和肝癌。
免疫疗法的副作用整体而言显著小于传统的化疗，也小于多靶点的靶向药物。由于它作用机制是激活免疫系统，因此最常见的副作用就是过度激活导致的发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，通常都不严重，对症处理即可，比如用退烧药、止痛、多休息等。
5%-10%的患者，会出现比较严重的免疫相关反应：比如甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。这些问题需要及时处理，如果发现不及时，甚至可能发生致命的事故。随着免疫疗法的流行，基层医生尽快熟悉和掌握免疫疗法副作用的处理，至关重要。
参考文献：
风传媒：“不要追逐發表期刊，我的研究一個也沒上”日本第26位諾貝爾奬得主本庶佑
科技日报微信公众号：免疫抑制获奖，为什么没有陈列平？
知识分子微信公众号：陈列平与诺奖失之交臂，但他的贡献远比诺奖重要
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作者：后山，原载公众号：君子微言，本号经授权转载，版权归属作者/原载媒体。
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