干细胞移植治疗肝硬化最新临床研究进展及成果
肝硬化是一种常见的由不同病因引起的肝慢性、进行性、弥漫性病变，是在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致正常肝小叶结构和血管解剖的破坏。病变逐渐进展，晚期出现肝衰竭、门静脉高压和多种并发症。
在我国，多见于20-50岁的男性，大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。
引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。在国外，特别是北美、西欧则以酒精中毒最多见。
1、病毒性肝炎：乙型、丙型和丁型肝炎病毒引起的慢性肝炎是我国肝硬化的主要病因，占50～60%。病毒持续存在、中到重度的肝脏坏死炎症以及纤维化是演变为肝硬化的主要原因。
2、慢性酒精性肝病是欧美国家肝硬化最常见的原因。
3、非酒精性脂肪性肝病是仅次于上述两种病因的最为常见的肝硬化前期病变，且有增加趋势。
4、长期的胆汁淤积、药物或毒物、遗传和代谢性疾病、血吸虫病、免疫紊乱等均可造成肝细胞变性、坏死、纤维化，进而进展为肝硬化。
5、诱发因素：肝硬化由多种慢性肝病进展而来，因此，任何对肝脏正常功能有影响的不良因素，均可视作肝硬化的诱发因素，如嗜酒、肥胖、糖尿病、高甘油三脂血症、过度劳累、化学药物、某些保健品等。
二、肝硬化的症状
肝硬化的起病和病程一般缓渐，可能隐伏数年至十数年之久（平均3-5年）。起病时可无症状，病情可逐渐发展。肝脏在早期肿大，晚期坚硬缩小。肝硬化的临床表现分为代偿期和失代偿期，代偿期可有肝炎临床表现，亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸、肝掌、蜘蛛痣等表现。失代偿期有肝功能受损及门静脉高压症候群：
①全身症状：乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下肢水肿。
②消化道症状：食欲减退、腹胀、胃肠功能紊乱等。
③出血倾向及贫血：齿龈出血、鼻衄、紫癜、贫血。
④内分泌障碍：蜘蛛痣、肝掌、皮肤色素沉着、女性月经失调、男性乳房发育等。
⑤低蛋白血症：双下肢水肿、尿少、腹腔积液、肝源性胸腔积液。
⑥门脉高压：脾大、脾功能亢进、食管-胃底静脉曲张，腹壁静脉曲张。
三、肝硬化治疗方法
目前尚无根治办法，主要预防手段为及早发现和阻止病程进展。治疗手段主要包括对症支持治疗、药物治疗、内镜下或外科手术治疗。肝硬化的转归通常是慢性肝衰竭，除对症治疗外，肝移植仍是目前最有效的治疗手段，但因肝移植手术费用高、肝源不足、免疫排斥等因素，不能大规模应用于临床，多数患者不能得到有效的救治。
随着干细胞技术的不断发展，干细胞分离、培养、移植等方面取得了突破性进展，并应用于越来越多疾病的治疗，包括中枢神经系统疾病、心肌损伤、骨关节炎、卵巢早衰、黄斑变性、糖尿病、肝脏疾病。作为一种新的医疗技术，目前已有大量研究证实MSC能够阻止或减慢肝硬化发展。
临床案例一：人脐带血间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化45例
[1]李卓家,杨桂林,李晓良,吴其恺,邓欣,李炜,王平,周伯平.人脐带血间充质干细胞移植治疗晚期肝硬化45例临床观察[J].现代免疫学,2013,33(06):484-487.
选择失代偿期肝硬化住院患者45例为治疗组，40例为对照组，肝功能分级属Child-Pugh分级标准B/C级，治疗组接受干细胞治疗＋基础治疗，对照组接受基础治疗。
外周静脉输入干细胞2×107个，观察患者移植后第0、4、8周的临床疗效及术后的不良反应。治疗组和对照组乏力、纳差、尿少、水肿症状在第1～2周即明显缓解，腹胀明显减轻，2～8周症状持续缓解。治疗组8周后肝功能合成指标（ALB、PTA）较治疗前均有显著改善，而对照组治疗前后比较则无显著性差异。
临床案例二：多次人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
[2]张骏飞,宋海燕,陈曦,潘劲劲,刘力伟,陈从新,刘波.多次人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床研究[J].实用肝脏病杂志,2018,21(05):693-696.
在60例乙型肝炎肝硬化患者中，接受单次HUC-MSCs肝内移植治疗20例，接受多次细胞移植治疗20例，另20例对照组接受常规内科治疗。经肝内门静脉穿刺，注入人脐带间充质干细胞约4×108个，干细胞移植治疗1～3次，随访36个月。
治疗前，三组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分比较，在随访12个月和24个月时，单次移植组血清ALB水平显著高于对照组，在随访36个月结束时，多次移植组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分与单次移植组和对照组比，均有所下降。在随访36月结束时，多次接受细胞移植患者肝脏最大平扫面积较对照组显著增大、脾脏长度和厚度较对照组显著缩小。
临床案例三：118例人脐带间充质干细胞治疗后失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的免疫功能和预后
[3]方雪晴,张骏飞,宋海燕,陈照林,董静,潘劲劲,陈曦,刘波,陈从新.人脐带间充质干细胞治疗后失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的免疫功能和预后[J].中国组织工程研究,2017,21(17):2696-2701.
将118例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分为2组，对照组(n=59)进行内科常规治疗，观察组(n=59)在内科常规治疗的基础上进行人脐带间充质干细胞移植，先经肝固有动脉注射10mL干细胞悬液，然后经静脉注射10mL干细胞悬液，细胞总数为(4.0-4.5)×108。治疗后12周，两组MELD评分、Child-Pugh分级评分显著降低，观察组并发症发生率低于对照组，观察组生存率提高。
观察组生存率提高
在免疫方面，抑制T、B淋巴细胞的增殖和T8细胞的增殖、分化，上调Treg细胞，抑制炎症，减轻肝组织炎症程度。
结语：临床试验揭示了HUC-MSCs移植是安全可行的，能有效改善失代偿期肝硬化患者和乙型肝炎肝硬化的肝功能，缓解临床症状，提高生存率！
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