无需注射或手术，干细胞鼻腔给药，让中枢神经系统疾病临床治疗更便捷
帕金森病和阿尔茨海默病都属于不可逆的神经系统退行性疾病，目前临床的治疗方法只能相对缓解症状，无法治愈。因此，探索有针对性的治疗方法已成为当前的研究热点。
越来越多的研究表明，脑内炎症是加重这类中枢神经系统疾病的重要原因之一，因此以“降低大脑免疫炎症反应，修复神经损伤”为治疗方向和手段，有可能在一定程度上帕金森和阿尔茨海默病的病程进展。
对于脑部疾病，由于存在血脑屏障（BBB）， 只有亲脂性小分子可以通过细胞外被动扩散跨过BBB。BBB 还表达了大量的药物外排转运蛋白，进一步限制了大脑内外源性物质的积聚。因此，在选择细胞给药治疗脑部疾病时，需要考虑如何让细胞穿过BBB并快速被靶组织利用。目前，针对脑部疾病主要的细胞给药方式包括全身递送给药（静脉给药、动脉给药）和局部给药（脑室内给药、实质给药、鼻内给药），各有优缺点。
血脑屏障 (BBB) 是大多数药物通过传统治疗途径（如静脉注射）输送到中枢神经系统的障碍，降低了大多数药物的治疗效果。开发可以绕过BBB的化合物始终是药物开发的挑战。干细胞移植在PD和AD等多种疾病中具有治疗潜力。
然而，脑部疾病中的干细胞治疗总是需要侵入性方法，例如立体定向或鞘内注射。侵入性方法限制了干细胞移植在神经系统疾病治疗中的应用。许多研究观察到，鼻内应用 (INA) 可以绕过BBB，并能够将小分子物质和大分子蛋白质输送到中枢神经系统。而且，与立体定向脑部注射和鞘内注射相比，INA的侵入性更小，可以重复进行。
在实际的临床中，医生可以采用无创的鼻腔滴入干细胞方式，鼻腔给予细胞能在短时间内（最快4小时）到达脑部主要区域，不需要注射或手术，完全无创，不会给患者带来痛苦，在临床使用非常便捷。
过去在较早的研究中，是将干细胞直接注入脑室内。而现在的新研究不同之处是干细胞的给药是通过鼻道进行的，更加安全，并且药物到达的时间要短得多，约4小时就能到达脑部主要区域。
干细胞鼻内给药治疗中枢神经系统疾病的优势
在几种情况下，INA提供优于静脉内或其他给药途径的优势：
1、对中枢神经系统的传递程度较高；
2、避免首过代谢；
3、无创、给药方便，必要时可重复给药；
4、由于其他健康器官不暴露于治疗化合物，因此可以将其不利影响降至最低。这些特性使静脉给药成为治疗具有多个病理区域的长期神经系统疾病（如AD和PD）的主要策略之一。
干细胞鼻内给药治疗脑部疾病的临床试验进展
采用鼻内细胞给药方式进行多种脑部疾病（包括神经退行性疾病、蛛网膜下腔出血、脑卒中、胶质母细胞瘤等）的基础研究报道很多，证明了鼻内细胞给药方法的安全性且达到了一定的效果。
2020年4月中旬，经同济大学附属同济医院干细胞临床研究学术委员会和伦理委员会批准，开展了一项“鼻腔滴入人源干细胞治疗帕金森”的研究，并招募志愿者，研究采用的人源神经干细胞制剂，已通过中国食品药品检定研究院的检定，符合临床应用标准。入组24位50岁前PD发病患者，每周一次滴入1.5×107NSC，连续治疗4周。（相关阅读：案例丨干细胞移植对帕金森病的8例临床试验效果评估）
该团队在体外（活生物体之外）和体内（活生物体内）进行了研究。他们首先从健康的人类捐献者的骨髓中收集间充质干细胞（MSCs），并用称为细胞因子的蛋白质对其进行预处理，以增强MSCs的抗炎能力并促进其EVs释放。
在他们的研究的体外阶段，他们将干细胞产生的MSC-EVs添加到小胶质细胞中（小胶质细胞介导中枢神经系统的免疫反应，因此是阿尔茨海默病的靶标），小胶质细胞是从新生C57BL / 6小鼠（这些小鼠经过专门饲养，用于研究包括阿尔茨海默病在内的疾病）中分离出来。应用间隔为2到24小时，并在最终应用48小时后分析结果。
在研究的体内部分，研究小组给一组7个月大的阿尔茨海默病雌性小鼠通过鼻腔注射了两剂MSC-EVs，第二次注射仅在第一次注射后18小时。21天后，当他们评估结果时，他们发现，正如他们在体外实验中看到的那样，MSC-EVs抑制了小鼠大脑小胶质细胞的激活，增加了树突棘（大脑中提供认知弹性的结构）的密度。
鼻内注射预处理MSC分泌EVs（MSC-EVs）对3xTg-AD小鼠脑内小胶质细胞活化的影响。图像显示了Iba-1+-小胶质细胞（绿色）在PBS-（CTRL）和EV处理（MSC-EVs）小鼠CA1内侧海马的分布。细胞核（蓝色）用DAPI染色。
在既往的研究方法中，主要是以持续数周或数月的脑室内或静脉内给予干细胞方式。Silvia Coco博士则选择经鼻道内滴注MSC-EVs的途径。这种非侵入性途径，其给药时间更短，一定程度上减少了患者的不适感，具有较好的安全性。
Coco博士说：“我们认为，这项研究的惊人之处在于，仅通过两次鼻内滴入MSC-EVs即可实现观察到的效果。这是因为鼻内输送比注射或手术等方法效率更高，未来可以重复进行鼻内滴入，以获得最佳的治疗效果。”
研究结果证明，这项无需注射或手术的新的治疗方法，不仅是在效率上能更快达到治疗目的，而且在临床使用中更加便捷。未来，在脑卒中后遗症、帕金森、阿尔茨海默病等神经系统疾病中，鼻腔滴入干细胞的方法，将有可能代替注射等治疗方式，安全、无创修复替代受损细胞和组织。
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